血栓性疾病涉及临床许多学科,对人类健康有很大危害性,其中心脑血管血栓栓塞所致死亡率和致残率很高。血栓分为静脉血栓和动脉血栓两种,无论动脉血栓或静脉血栓其形成原因均有血管内皮细胞的损伤和凝血机制的活化。 抗栓素是由来源于中药的单体化合物—莽草酸化学合成的新成分,具有良好的水溶性及稳定性,生物利用度亦比较高。药效学研究表明,其具有良好的抗血栓形成和抗血小板聚集作用,特别是能够有效改善脑梗死引起的脑缺血损伤,且对机体正常凝血系统无影响。因此,通过研究将抗栓素制成一个防治血栓的新药,将具有良好的应用前景。 本课题在抗栓素已有的研究基础之上,对其进行了基本性质、制备工艺、质量标准、稳定性和初步的肠吸收研究,为抗栓素进一步的临床研究和应用奠定了一定的基础。1.抗栓素基本性质的补充研究(1)抗栓素在不同pH值下稳定性的实验研究。结果:抗栓素在pH1～4不稳定,且随着pH值的下降其稳定性降低,分解愈加严重。抗栓素在pH5.0以上8小时内基本稳定。(2)抗栓素油/水分配系数的测定。结果:抗栓素室温下在pH5.0～10.0的pH值范围内的油/水分配系数为下降趋势,并且在pH5.8以后下降趋势比较剧烈。2.抗栓素缓释骨架片的制备工艺研究 在对抗栓素普通片的研究基础之上,制定适宜的成品考察指标,根据成品考察指标对抗栓素缓释骨架片的骨架材料进行筛选,并考察其制备工艺。结果:用EC、HPMC作为抗栓素缓释骨架片的骨架材料,制备的片剂符合各项成品考察指标,可以取得比较理想的缓释效果。最佳处方为抗栓素:HPMC:EC:淀粉:糊精:乳糖:硬脂酸镁为10:14.5:1.5:1.2:6.4:6.4:0.15。3.抗栓素缓释骨架片的质量标准研究 采用紫外分光光度法、薄层色谱法对片剂中的抗栓素进行了定性鉴别;采用高效液相色谱法对片剂中抗栓素含量进行了测定并确定了含量限度;测定了缓释骨架片的释放度。结果:初步建立了抗栓素缓释骨架片的质量标准,其方法稳定、准确性高、特异性强、重现性好,可以很好的控制药物的质量。4.抗栓素缓释骨架片的稳定性研究 采用留样观察法和温度加速实验法两种方法考察了抗栓素缓释骨架片的稳定性。结果:抗栓素缓释骨架片在12个月的留样观察中质量稳定。抗栓素在40℃、60℃35天含量没有明显变化,符合含量要求;80℃35天、90℃10天的含量变化不大,也符合含量要求;90℃时在第15天,抗栓素含量产生较大损失,至35天则基本损失完全。V5.抗栓素初步肠吸收情况的实验研究采用离体实验中的外翻肠囊法对抗栓素的初步肠吸收情况进行研究,分别使用了大鼠和家兔进行实验。结果:(1)抗栓素对大鼠小肠膜的透过吸收率最高约为8.32%,并且在约1.25h时达到最大值,随着时间的延长,小肠外药液浓度反而回升。(2)抗栓素对家兔小肠膜的透过吸收率最高约为 17.51%,并且在约 1.25h 时达到最大值,随着时间的延长,小肠外药液浓度反而回升。主题词:抗栓素、缓释骨架片、肠吸收、制备工艺、质量标准、稳定性