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肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌发生率的85%以上。表皮生长因子(Epidermal growth factor receptor, EGFR)在非小细胞肺癌发生发展中起到重要作用,在许多非小细胞肺癌中存在EGFR异常表达。目前FDA已经批准靶向EGFR抑制剂吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)用于治疗非小细胞肺癌,但临床上发现随着一定时间用药,初始有响应的病人会逐渐产生耐药性,极大限制了该药物临床应用,因此,克服耐药是临床上亟待解决的难题。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitor, HDACi)是靶向表观遗传的一类新型抑制剂,可通过影响肿瘤细胞增殖,凋亡,周期,迁移,血管新生等抑制肿瘤生长。课题组前期合成一类新型的HDAC抑制剂,本研究发现新型HDAC抑制剂YF454A与厄洛替尼联合用药显著抑制EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌的生长。在非小细胞肺癌细胞株(A549)和体外诱导的对厄洛替尼耐药细胞株(PC9/R)荷瘤模型中,厄洛替尼和YF454A连续灌胃给药,单一药组对肿瘤生长没有明显抑制作用(p>0.05),而联药组显著抑制肿瘤生长(p<0.001),而且药物联合对荷瘤裸鼠没有明显毒性作用。进一步体外实验表明,厄洛替尼和YF454A联药可明显协同抑制多种NSCLCs的增殖(A549、H1975、H1299、HCC827/R、PC9/R),抑制其克隆形成,促进其凋亡,以及抑制肿瘤细胞周期蛋白表达。而这些体内和体外作用并不依赖EGFR和Ras突变状态,表明联药可以克服不同类型的耐药。在分子机制方面,联药可显著抑制EGFR下游信号通路的活化,明显抑制AKT和ERK磷酸化,同时下调EGFR-TKI耐药相关蛋白AXL、c-Met、Her2表达。综上所述,新型HDAC抑制剂YF454A可显著增加非小细胞肺癌对厄洛替尼敏感性具有良好应用前景。