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目的:卒中后抑郁(PSD)损伤脑卒中患者的神经功能,常伴有不同程度精神障碍,使其生存质量明显下降。PSD是多机制共同作用的结果,炎性免疫反应目前仍为PSD病因学机制研究的热点。注射用丹参多酚酸(SAFI)可有效改善抑郁行为,并有体内外抗炎、抗氧化和神经保护作用,但在PSD中作用尚不清楚。肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导剂(TWEAK)在神经系统中表达丰富,与其受体成纤维细胞生长诱导因子14(Fn14)结合后,可激活NF-kB通路促进炎性反应,可能参与PSD的发生、发展。本实验利用大脑中动脉闭塞(MCAO)联合慢性不可预见温和刺激(CUMS)建立PSD大鼠模型,探讨SAFI能否通过TWEAK/Fn14-NF-kB信号通路改善PSD大鼠炎性反应以及可能涉及的炎性机制。方法:选择60只体重相近约290-310g的雄性SD大鼠,随机分为假手术组(Control组,n=12)、卒中组(MCAO组,n=12)、MCAO+CUMS组(PSD组,n=12)、MCAO+CUMS+SAFI 20mg/kg组(PSD+SAFI 20组,n=12)、MCAO+CUMS+SAFI30mg/kg组(PSD+SAFI 30组,n=12)。采用线栓法建立急性缺血性卒中模型,术后恢复3天后,PSD组、PSD+SAFI 20组、PSD+SAFI 30组均给予18天的CUMS,以建立PSD模型。然后PSD+SAFI 20组、PSD+SAFI 30组给予腹腔注射SAFI,Control组、MCAO组、PSD组分别给予对应剂量生理盐水。造模期间,定期称体重和行为学测试。造模结束后,留取血清及海马组织标本,采用ELISA方法测定血清TWEAK、IL-1β、TNF-α浓度;免疫组化染色测定海马组织中离子钙接头蛋白1(Iba-1)、水通道蛋白-4(AQP-4)表达情况;蛋白印迹方法检测全部海马组织中TWEAK、NF-kBp65、p-NF-kBp65、Iba-1、AQP-4蛋白水平。结果:(1)体重:从应激前至应激第1周,各组大鼠体重间相互比较无差别(P>0.05);从应激第2周至应激结束后,与PSD组比较,Control组、MCAO组大鼠体重下降(P<0.05);经SAFI治疗后,PSD+SAFI 20组、PSD+SAFI 30组体重明显升高(P<0.01),但不同剂量SAFI间处理体重无差别(P>0.05);(2)行为学测试:(1)糖水偏好试验:应激前,各组大鼠糖水偏好量相互比较无差别(P>0.05);从应激第1周至应激结束后,PSD组较Control组、MCAO组糖水偏好量降低(P<0.05);经SAFI治疗后,PSD+SAFI 20组、PSD+SAFI 30组糖水偏好量明显增加(P<0.01),且低剂量SAFI组作用效果明显(P<0.01);(2)旷野试验:PSD组较Control组、MCAO组活动得分明下降(P<0.05);经SAFI治疗后,活动得分情况得到改善(P<0.05),但不同剂量SAFI间无差别(P>0.05);(3)强迫游泳试验:PSD组较Control组、MCAO组的不动时间显著增长(P<0.01);经SAFI治疗后,不动时间显著缩短(P<0.01),不同剂量SAFI间作用效果无差别(P>0.05);(3)与Control组相比,MCAO组和PSD组血清TWEAK、IL-1β、TNF-α明显升高(P<0.01);与MCAO组比较,PSD组血清IL-1β表达无差异(P>0.05),血清TWEAK、TNF-α明显升高(P<0.05);与PSD组相比,PSD+SAFI 20组、PSD+SAFI 30组血清TWEAK、TNF-α明显降低(P<0.01),不同剂量SAFI间表达无差异(P>0.05),但血清IL-1β仅PSD+SAFI 20组表达有降低(P<0.05);(4)与Control组比较,MCAO组、PSD组海马组织Iba-1、AQP-4表达升高(P<0.01);与MCAO组比较,PSD组海马组织中Iba-1、AQP-4表达也升高(P<0.01);与PSD组比较,PSD+SAFI 20组、PSD+SAFI 30组海马组织中Iba-1、AQP-4表达降低(P<0.01),且低剂量SAFI作用效果明显(P<0.01);(5)与Control组比较,MCAO组、PSD组海马组织中TWEAK、p-NF-kBp65、Iba-1、AQP-4表达水平升高(P<0.05);与MCAO组比较,PSD组海马组织中这些蛋白表达水平也升高(P<0.01);经SAFI治疗后,PSD+SAFI 20及PSD+SAFI 30组海马组织中的这些蛋白表达水平有所降低(P<0.01),且低剂量SAFI作用效果明显(P<0.05)。结论:1.SAFI可改善大鼠卒中后抑郁行为,其中对糖水偏好试验作用较明显;2.SAFI可改善PSD大鼠的炎性反应,其机制可能是通过抑制TWEAK/Fn14-NF-kB信号通路以减少炎性因子释放来实现的;3.SAFI可能通过调节小胶质细胞活力和保护血脑屏障(BBB)通透性来改善PSD炎性反应。