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目的:通过系统性Meta分析探讨YAP表达增加与胃癌及其临床病理参数的相关性,并筛选YAP小分子抑制剂,评价其在抗胃癌治疗中的生物活性,并探讨相关作用机制。方法:(1)在中国知网、PubMed、Embase和WOS等数据库检索文献,按纳排标准筛选、提取资料;采用Stata12.0软件进行Meta分析,以OR和95%CI评估YAP过表达与胃癌及临床病理特征间的关系,I~2和Q检验评估结果异质性,逐一排除法进行敏感性分析,Begg检验和Egger检验评估发表偏倚。(2)采用双荧光素酶报告基因检测系统筛选YAP抑制剂;MTT和克隆形成实验评估YAP抑制剂的体外抗胃癌作用;采用内皮细胞划痕实验、Transwell侵袭和成管实验评估YAP抑制剂抗血管生成活性;通过Aldefluor流式细胞检测、成球实验和Western Blot法检测YAP抑制剂对肿瘤干细胞自更新和EMT的抑制作用;通过转录组测序和生物信息学分析初步探讨OSU-HDAC42抑制YAP表达的作用机制。结果:(1)Meta分析共纳入16项研究,总计2229名患者。结果显示,与癌旁组织相比,YAP阳性表达与胃癌密切相关(OR=8.08,95%CI=4.41-14.80);YAP过表达与更晚的TNM分期(OR=2.68,95%CI=1.61-4.48),更深的浸润深度(OR=2.05,95%CI=1.32-3.19)和淋巴结转移(OR=1.95,95%CI=1.29-2.96)有显著相关性。敏感性分析结果显示研究结果较稳定,Begg和Egger检验结果表明纳入研究无明显发表偏倚。(2)通过筛选发现高活性YAP抑制剂OSU-HDAC42,它可显著抑制胃癌细胞中YAP及其下游靶点CTGF、Survivin表达。在体外药效学评价中,OSU-HDAC42在较低浓度时即可明显抑制胃癌细胞的生长、迁移,还具有一定的抗血管生成活性,能有效抑制HUVEC迁移,侵袭和成管。此外,在OSCC细胞中开展的肿瘤干细胞相关实验结果表明,OSU-HDAC42还可抑制OSCC细胞二次成球能力,显著降低ALDH1阳性的肿瘤干细胞样细胞的数量,抑制OSCC细胞中肿瘤干细胞相关蛋白表达和EMT表型。结合转录组测序和生物信息学分析结果我们推测,OSU-HDAC42可能通过影响Wnt和TGF-β信号通路的调控从而抑制YAP的功能。结论:YAP是一种潜在的胃癌诊断标志物和治疗靶点,OSU-HDAC42是一种高活性的YAP抑制剂,其作为YAP抑制剂及抗胃癌潜在候选药物值得进一步研究。