【摘 要】
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Axin作为骨架蛋白主要参与Wnt、JNK和TGF-β信号通路。已有的研究表明Axin需要寡聚化并被SUMO修饰后,结合MEKK1/4,进而激活MKK4/7导致JNK的激活。我们希望找到Axin-JNK信号通路的上游分子和下游分子,这对于深入理解Axin-JNK途径的生物学功能具有非常重要的意义。Eph受体和它的配体Ephrin在各种生物学过程例如细胞迁移、轴突生长和突触可塑中扮演重要的角色。我们
【基金项目】
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国家重点基础研究发展计划（973计划）；
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Axin作为骨架蛋白主要参与Wnt、JNK和TGF-β信号通路。已有的研究表明Axin需要寡聚化并被SUMO修饰后,结合MEKK1/4,进而激活MKK4/7导致JNK的激活。我们希望找到Axin-JNK信号通路的上游分子和下游分子,这对于深入理解Axin-JNK途径的生物学功能具有非常重要的意义。Eph受体和它的配体Ephrin在各种生物学过程例如细胞迁移、轴突生长和突触可塑中扮演重要的角色。我们的研究表明在293T细胞中过量表达Ephrin-B1可以激活JNK,而缺失反向信号通路的Ephrin-B1突变体则不能。Ephrin-B1激活JNK可以被TAK1和MKK4/7的显性抑制子阻断。过量表达Ephrin-B1的293细胞发生形态改变。令人惊讶的是,突变细胞内部分所有酪氨酸残基的Ephrin-B1突变体仍然激活JNK。与这些观察一致的是,JNK的特异抑制药物SP600125可以阻断和挽救Ephrin-B1介导的JNK激活和细胞形态改变,而Src激酶的特异抑制药物PP2则不能。因此,我们发现了一条全新的Ephrin-B1介导的酪氨酸磷酸化非依赖性的反向信号通路,该信号通路通过TAK1和MKK4/7激活JNK,最终导致细胞形态的改变。Axin和p53都是肿瘤抑制因子,可以控制细胞生长、凋亡和发育。我们的研究表明Axin可以与HIPK2相互作用。Axin除了通过HIPK2和p53结合外,自身含有一个独立的结构域直接与p53相互作用。Axin在293细胞中可以促进p53依赖性的报告基因的激活,而在缺失功能性p53的293T、H1299和SaoS-2中则不能。Axin可以促进HIPK2介导的p53的丝氨酸46的磷酸化从而诱导p53依赖性的细胞凋亡,而缺失HIPK2结合域的Axin突变体则不能。缺失激酶活性的HIPK2显性抑制子可以阻断Axin激活p53表明Axin刺激p53的功能需要HIPK2的激酶活性。有趣的是,缺失Axin结合域的HIPK2突变体可以作为显性激活子促进p53的功能,暗示HIPK2的Axin结合域有可能作为自抑制结构域阻止HIPK2自身的激酶发挥活性。因此,Axin通过整合多个调节因子促进p53的功能发挥其肿瘤抑制因子的作用。
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