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目的： 急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一种严重的心血管疾病，绝大多数ACS是由于冠状动脉粥样硬化斑块不稳定而引起。ACS的药物治疗主要以抗血小板、控制血压、降低胆固醇以及控制血糖治疗为主。目前临床用药上，抗血小板药物替格瑞洛与 β 受体阻断剂美托洛尔联合应用经常出现。替格瑞洛主要通过肝药酶CYP3A4 代谢，而美托洛尔可能对肝药酶 CYP3A4 有抑制作用。为帮助临床合理用药提供借鉴，本研究通过建立一个准确、可靠、稳定，并且同时测定大鼠血浆中的替格瑞洛与美托洛尔浓度的液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）检测方法，考察两药单次合用以及重复联合用药在药代动力学上的相互影响。 方法： 将雄性SD大鼠随机分为3组，每组6只，行颈静脉埋管手术。手术48小时后，分别对三组大鼠灌胃给药替格瑞洛、美托洛尔以及二者合并给药。给药后按设计时间点（0 h，5 min，10 min，20 min，0.5 h，1 h，1.5 h，3 h，6 h，12 h，24 h，48 h）经颈静脉埋管取血，离心获得血浆样品。血浆样品用甲醇沉淀蛋白后，采用InityLab Poroshell 120 EC-C18色谱柱（100 mm×3 mm，2.7 μm）进行分析，以乙腈-水溶液（含0.1%甲酸）为流动相进行梯度洗脱,使用API6500型液相色谱-三重四级杆质谱联用仪，多重反应监测模式（MRM），电喷雾离子化源，正离子反应进行监测。监测离子分别为替格瑞洛离子对（m/z）为523.3→153.2，美托洛尔m/z为268.2→116.1，内标缬沙坦为m/z436.3→291.1。通过建立同时测定替格瑞洛和美托洛尔的方法，对 SD 大鼠单次以及重复服用替格瑞洛、美托洛尔后各时间点血药浓度进行测定。使用DAS 2.0与SPSS 13.0两款软件计算替格瑞洛与美托洛尔各药动学参数，分析两者是否有相互影响。 结果： 1. 单次联合用药： （1）替格瑞洛：单次单独给药计算的 AUC(0-t)、AUC(0-∞)、t1/2、Tmax CL、V、Cmax分别为2714.06±544.97 μg/L*h、2809.50±529.15 μg/L*h、6.83±5.93 h、5.50±1.22 h、5.76±1.25 L/h/kg、70.28±73.64 L/kg、342.17±98.86 μg/L；联合用药后的AUC(0-t)、AUC(0-∞)、t1/2、Tmax、CL、V、Cmax分别为4623.50±1385.12 μg/L*h、4664.38±1410.28 μg/L*h、5.63±2.02 h、4.67±2.16 h、4.18±1.30 L/h/kg、34.12±16.50 L/kg、552.50±223.00 μg/L；经统计学分析，AUC(0-t)、AUC(0-∞)和Cmax在联合用药后升高，CL降低，具有统计学差异（P<0.05）。 （2）美托洛尔：单次单独给药计算的 AUC(0-t)、AUC(0-∞)、t1/2、Tmax、CL、V、Cmax分别为122.61±25.04 μg/L*h、123.71±23.19 μg/L*h、0.95±0.36 h、0.42±0.09 h、83.50±17.20 L/h/kg、114.37±50.00 L/kg、88.75±16.41 μg/L；联合用药后的， AUC(0-t)、AUC(0-∞)、t1/2、Tmax、CL、V、Cmax分别为160.62±69.61 μg/L*h、166.42±69.83 μg/L*h、1.03±0.71 h、0.42±0.31 h、72.68±37.33 L/h/kg、134.87±162.62 L/kg、154.63±83.24 μg/L；经统计学分析，各参数均无统计学差异。 2. 重复联合用药： （1）替格瑞洛：重复单独给药后计算的AUC(0-t)、AUC(0-∞)、t1/2、Tmax、CL、V、Cmax分别为662.54±115.33 μg/L*h、835.25±211.03 μg/L*h、5.33±3.95 h、0.92±0.20 h、11.37±2.90 L/h/kg、77.44±37.19 L/kg、104.63±24.11 μg/L；重复联合用药后的，AUC(0-t)、AUC(0-∞)、t1/2、Tmax、CL、V、Cmax分别为1928.70±1003.26 μg/L*h、1980.23±980.08 μg/L*h、5.71±5.52 h、2.31±2.00 h、5.61±2.80 L/h/kg、43.50±42.38 L/kg、242.50±102.39 μg/L；经统计学分析， AUC(0-t)、AUC(0-∞)和Cmax在联合用药后升高，CL降低，具有统计学差异（P<0.05）。 （2）美托洛尔：重复单独给药后计算的AUC(0-t)、AUC(0-∞)、t1/2、Tmax、CL、V、Cmax分别为74.33±32.08 μg/L*h、78.53±30.97 μg/L*h、0.60±0.20 h、0.36±0.13 h、147.16±62.86 L/h/kg、115.30±25.01 L/kg、65.80±14.23 μg/L；重复联合用药后的，AUC(0-t)、AUC(0-∞)、t1/2、Tmax、CL、V、Cmax分别为57.29±35.30 μg/L*h、89.94±79.42 μg/L*h、0.30±0.18 h、0.42±0.29 h、296.92±282.74 L/h/kg、77.96±41.95 L/kg、76.47±38.96 μg/L；经统计学分析， t1/2在联合用药后降低，具有统计学差异（P<0.05）。 结论： 1.替格瑞洛与美托洛尔联合灌胃给药，无论是单次还是重复联合使用，美托洛尔使替格瑞洛的Cmax和AUC升高，CL降低，生物利用度升高。替格瑞洛对美托洛尔的影响只在重复联合用药时使其t1/2下降。 2.本研究建立了同时测定替格瑞洛与美托洛尔的 LC-MS/MS 方法，经方法学验证，稳定性好，准确性高，操作简便。该方法建立的检测技术条件，对临床上替格瑞洛与美托洛尔联合使用的检测具有一定的参考意义。