【摘 要】
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近年来,纳米药物载体用于抗肿瘤药物的递送被广泛研究,研究者们根据肿瘤细胞微环境与正常细胞的差异,设计了各种刺激响应性的纳米药物载体,这些纳米药物载体在内外环境的刺激下能产生相应的化学性质或物理结构的变化,导致载药胶束解聚,加速药物释放,从而实现药物的控释效果。单一响应性纳米药物载体已被广泛报道,本文从细胞微环境的内部刺激结合光照响应的外部刺激出发,设计了具有氧化还原和光双重响应性聚合物纳米胶束,研
【基金项目】
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国家重点研发计划项目（2019YFD1002300）; 广东省自然科学基金项目（2018B030315010）; 湖南省重点研发课题（2019NK2091）
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近年来,纳米药物载体用于抗肿瘤药物的递送被广泛研究,研究者们根据肿瘤细胞微环境与正常细胞的差异,设计了各种刺激响应性的纳米药物载体,这些纳米药物载体在内外环境的刺激下能产生相应的化学性质或物理结构的变化,导致载药胶束解聚,加速药物释放,从而实现药物的控释效果。单一响应性纳米药物载体已被广泛报道,本文从细胞微环境的内部刺激结合光照响应的外部刺激出发,设计了具有氧化还原和光双重响应性聚合物纳米胶束,研究内容如下:（1）通过酰胺化反应,利用带有二硫键的胱胺将疏水性的D-α-生育酚琥珀酸酯（TOS）和亲水性聚乙二醇单甲醚（m PEG）进行桥接,合成了具有氧化还原响应性的聚合物载药材料m PEG-SS-TOS,通过核磁氢谱和红外光谱确定了m PEG-SS-TOS的结构;制备的m PEG-SS-TOS纳米胶束,临界胶束浓度为7.9 mg/L,平均粒径为62.08 nm,PDI为0.1478,Zeta电位为-3.5 m V,透射电镜图显示胶束分布均匀,大小均一,呈球形结构;经DTT处理后纳米胶束中的二硫键发生断裂导致纳米胶束结构被破坏,证实了m PEG-SS-TOS纳米胶束具有一定的还原响应性;负载DTX的m PEG-SS-TOS纳米胶束,平均粒径为72.25 nm,PDI为0.1562,Zeta电位为0.95 m V,具有良好的稳定性和分散性,包封率和载药量分别为89.62%、8.56%,经DTT处理后,DTX在24 h内的累计释放率达到91.56%,具备氧化还原响应性药物释放行为,可作为药物的智能递送载体。（2）从中药蚕砂中提取脱镁叶绿酸A（Pheo A）作为光敏药物,通过核磁氢谱和红外光谱确定了其结构,利用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）对脱镁叶绿酸A进行修饰,提高了Pheo A的水溶性,并通过核磁氢谱和红外光谱确定了TPGS-Pheo A的结构,测得Pheo A在TPGS上的缀合度为85.23%;通过酯化和酰胺化反应将聚醚P123、硫代羟基乙酸酐、D-α-生育酚琥珀酸酯和胱胺在二氯甲烷体系下反应合成了具有氧化还原和光双重响应性材料(P123-S-SS-TOS),利用核磁氢谱和红外光谱确定了其中间产物和最终产物的结构;制备的TPGS-Pheo A/P123-S-SS-TOS纳米胶束,其临界胶束浓度为6.3mg/L,平均粒径为33.6±2.28 nm,PDI为0.198±0.03,Zeta电位为-9.7±1.3 m V,透射电镜图显示纳米胶束呈球形结构,与粒度仪测试结果基本相同。TPGS-Pheo A/P123-S-SS-TOS纳米胶束具有一定的p H稳定性,对蛋白质的吸附量少稳定性高,不会发生聚集沉降;低浓度的DTT对胶束的影响较小,高浓度的DTT能够使纳米胶束结构完全裂解成片层状结构并发生聚集,证实了纳米胶束对DTT具有一定的氧化还原敏感性;在670nm红光照射下纳米胶束产生的ROS对胶束的硫醚键进行了氧化破坏,使得硫醚键发生了由疏水性向亲水性转变,导致胶束结构也发生了一定程度的破坏,证实了纳米胶束光响应性。（3）制备的负载DOX的TPGS-Pheo A/P123-S-SS-TOS纳米胶束,平均粒径为45.49±2.58 nm,PDI为0.26±0.08,Zeta电位为-3.62±0.9 m V,具有良好的稳定性和分散性,透射电镜图显示纳米胶束呈球形结构且分散均匀。纳米胶束的包封率和载药量分别为87.15%和3.35%。在670 nm红光激发下纳米胶束的ROS产率为0.52。药物释放研究表明,纳米胶束在同时施加DTT处理和670 nm红光照射的情况下,胶束内部的二硫键被切断同时硫醚键被氧化,使得DOX的累计释放率达到95%,具有氧化还原和光双重响应性释放行为。
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