紫杉醇(Paclitaxel)是一种从红豆杉属植物中提取的四环二萜化合物,作为一种著名的天然抗肿瘤药物,其和其衍生物多烯他赛和卡巴他赛,已被美国FDA批准用于临床治疗乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等。但伴随着临床使用,紫杉醇的神经毒性、多药耐药性也逐渐出现,其本身水溶性也极差,且天然来源的含量极低,难以满足日益增长的临床需求。为了寻找可能具有与紫杉醇相似活性的化合物分子,我们进行了一些化合物与β-微管蛋白的分子对接模拟筛选,结果显示紫杉醇-苯并恶唑类拼接化合物具有较好的结合效果。而苯并恶唑及其衍生物又是许多具有生物活性的天然产物和一些药物中重要的结构基元,可作为细胞毒素剂、抗癌剂、组织蛋白酶抑制剂、HIV反转录酶抑制剂等使用。而目前关于紫杉醇-苯并恶唑类拼接化合物的研究还未见报道。因此,基于目前新药设计当中应用的“拼合原理”的设想,结合分子对接模拟筛选结果,我们设计:用课题组前期已发表的金属催化合成方法合成一系列2-芳基苯并恶唑类化合物,来替代紫杉醇复杂的二萜母核部分,和侧链拼接形成紫杉醇-苯并恶唑类拼接化合物,进而对其进行体外抗癌活性测试。本课题通过一系列条件探索,设计了一条可行的合成路线,最终得到了26个新型紫杉醇-苯并恶唑类拼接化合物,并用NMR和MS对其进行了数据表征。进而选择人乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞株和人肝癌细胞HepG2细胞株,对这26个化合物进行初步的体外抗癌活性筛选,实验结果表明,合成的多数化合物在给药浓度为50μM时,对这两种癌细胞都表现出高于紫杉醇的抑制细胞增殖效果。其中,化合物3K、3H和4A的抑制率达到了90%以上,而化合物3G、3J、3M对这两种癌细胞的抑制率均显著低于阳性对照。而在浓度依赖复筛实验中,化合物的IC50值均高于紫杉醇,分析认为该类化合物在浓度高时的抑制作用较好,而随着浓度的降低其抑制效果减弱。