【摘 要】
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研究背景:血栓性微血管病（Thrombotic microangiopathy,TMA）是系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）的严重并发症,危及生命、预后较差。SLE-TMA背后的病因多样,已知的有抗磷脂抗体、ADAMTS13抑制物、感染等,但目前仍有相当一部分患者病因尚不明确,最佳治疗方式不详。零星报道认为,补体旁路激活或许在SLE-TMA的发病中有
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研究背景:血栓性微血管病（Thrombotic microangiopathy,TMA）是系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）的严重并发症,危及生命、预后较差。SLE-TMA背后的病因多样,已知的有抗磷脂抗体、ADAMTS13抑制物、感染等,但目前仍有相当一部分患者病因尚不明确,最佳治疗方式不详。零星报道认为,补体旁路激活或许在SLE-TMA的发病中有所参与,但尚缺乏充分论证。研究目的:1.探讨SLE-TMA的分型诊断模式,及不同类型SLE-TMA的临床表现、预后差异;2.探讨包括补体因子、内皮损伤标志物等血清学标志物检测在SLE-TMA诊断及鉴别诊断中的价值;3.对遗传学突变在SLE-TMA发病机制中的作用进行初步探讨。研究方法:本研究前瞻性纳入北京协和医院住院的SLE-TMA患者40例,以及狼疮性肾炎（Lupus nephritis,LN）对照组14例、其他类型TMA对照组38例;收集入组患者的临床资料,根据潜在病因对SLE-TMA进行分型,比较不同类型的SLE-TMA患者间的临床表现差异。留取患者外周血标本,分离血清、血浆,通过ELISA法测定CFH、补体因子B（Complement Factor B）、可溶性C5b-9、补体旁路相对活性以及细胞间黏附分子-1（Intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM1）、血管细胞黏附因子-1（Vascular cell adhesion molecule 1,VCAM1）、E-选择素在外周血中的浓度,比较SLE-TMA患者与对照组的差异以及不同分型的SLE-TMA患者内部差异。同时,分离外周血中的血细胞提取基因组DNA,进行全外显子组测序（Whole exome sequencing,WES）,分析可能与SLE-TMA发病相关的遗传变异。研究结果:1.研究纳入的SLE-TMA患者中47.5%病因尚不明确。根据可能的潜在病因将SLE-TMA分为不同亚组,发现ADAMTS13抑制物介导的SLE-TMA均有神经系统受累而肾脏受累少,对血浆置换反应好。病因尚不明确的SLE-TMA中,TMA局限于肾脏的患者与有微血管病性溶血（Microangiopathic hemolytic anemia,MAHA）的SLE-TMA（即SLE-aHUS）相比,血液学表现较轻、血清肌酐水平较低（p=0.005）;但二者共同点为主要受累脏器为肾脏,且对血浆置换效果不佳。2.局限于肾脏的SLE-TMA患者与SLE-aHUS相比,CFH浓度更高（p=0.026）。局限于肾脏的SLE-TMA患者的E-选择素水平显著低于SLE-aHUS（p=0.016）。补体因子CFB、sC5b-9、补体旁路相对活性、内皮细胞损伤标志物ICAM1及VCAM1在不同的SLE-TMA亚组之间未见统计学差异。3.SLE-aHUS、局限于肾脏的SLE-TMA和存在其他病因的SLE-TMA之间未见遗传易感性的差异。SLE-TMA患者中易栓症相关变异多于补体相关变异。检出突变的患者TMA相关临床表现严重程度可能更大,并且这些患者尽管接受了强度更大的血浆置换治疗,治疗反应却劣于未检出突变的SLE-TMA患者。血清学检测方面,具有补体相关遗传学变异的SLE-TMA患者的VCAM1水平较未检出突变者显著升高（p=0.001）,具有复合补体相关变异更易检出补体因子异常。结论:病因尚不明确的SLE-TMA可根据有无MAHA分为严重程度不同的两个亚组,这些患者受累器官以肾脏为主。补体因子和内皮细胞标志物E-选择素检测对于区分上述两个亚组的SLE-TMA可能有一定作用;SLE活动导致了患者的补体因子本身就存在着较大的异质性,可能“掩盖”了 SLE-TMA与LN间的差异。携带TMA相关遗传变异的SLE-TMA患者对血浆置换反应较差,可能仍需寻找其他治疗方法。补体复合突变患者的补体旁路高度激活,导致补体因子消耗增加。补体相关变异可能通过加剧内皮细胞损伤在SLE-TMA发病中起到作用。
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