【摘 要】
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目的双膦酸盐（bisphosphonates,BPs）是骨质疏松症（osteoporosis,OP）患者的首选治疗药物。由高血糖并发的OP可破坏骨微环境的稳态。本实验研究第三代BPs类药物-唑来膦酸盐（zoledronate,ZOL）在高糖条件下对破骨细胞增殖、分化生成及骨吸收功能的影响,以及p38丝裂原蛋白活化激酶（p38 mitogen activated protein kinase,p38
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目的双膦酸盐（bisphosphonates,BPs）是骨质疏松症（osteoporosis,OP）患者的首选治疗药物。由高血糖并发的OP可破坏骨微环境的稳态。本实验研究第三代BPs类药物-唑来膦酸盐（zoledronate,ZOL）在高糖条件下对破骨细胞增殖、分化生成及骨吸收功能的影响,以及p38丝裂原蛋白活化激酶（p38 mitogen activated protein kinase,p38 MAPK）通路在其中的调控机制,为ZOL治疗糖尿病性骨质疏松症提供实验依据。方法应用50ng/m L RANKL,诱导前体破骨细胞RAW264.7细胞分化为成熟破骨细胞。实验分4组:低糖组（5.5mmol/L葡萄糖）、低糖+ZOL组（5.5mmol/L葡萄糖+0.1μmol ZOL）、高糖组（16.5mmol/L葡萄糖）、高糖+ZOL组（16.5mmol/L葡萄糖+0.1μmol ZOL）。MTT法测定各组细胞增殖活性,Transwell培养系统探究各组RAW264.7细胞的迁移数目,免疫荧光细胞化学染色检测各组细胞封闭区的形成。实验增加第5组:高糖+ZOL+SB203580（16.5mmol/L葡萄糖+0.1μmol ZOL+10μmol p38 MAPK抑制剂SB203580）后,TRAP染色鉴定5组阳性破骨细胞数量,扫描电子显微镜测定各组细胞骨吸收陷窝的数量及面积,Realtime PCR及Western blot检测各组破骨细胞相关因子:p38 MAPK、p-p38MAPK、NFATc1、CTSK的m RNA和蛋白的表达情况。结果（1）高糖条件对RAW264.7细胞的增殖活性不产生影响,促进RAW264.7细胞的迁移（P<0.05）,抑制破细胞封闭区的形成,抑制TRAP阳性破骨细胞生成,减少骨吸收陷窝的数量和面积（P<0.05）,下调p38 MAPK、p-p38 MAPK、NFATc1、CTSK m RNA和蛋白表达（P<0.05）。（2）加入ZOL后,对RAW264.7细胞的增殖活性不产生影响,RAW264.7细胞迁移受到抑制（P<0.05）,破骨细胞封闭区的形成被进一步破坏,TRAP阳性细胞数量减少,牙本质磨片上形成的陷窝的数量和面积进一步减少（P<0.05）。p38 MAPK、p-p38MAPK、NFATc1、CTSK的m RNA和蛋白质表达量进一步降低（P<0.05）;抑制剂SB203580加入后,p38 MAPK、p-p38 MAPK表达受到抑制,与破骨分化的相关因子:NFATc1、CTSK表达降低（P<0.05）。结论（1）高糖条件对各组RAW264.7细胞的增殖活性无影响,促进RAW264.7细胞迁移,抑制RAW264.7向破骨细胞分化同时抑制其发挥骨吸收功能,下调p38MAPK、p-p38 MAPK、NFATc1、CTSK m RNA和蛋白表达水平。（2）ZOL对各组RAW264.7细胞的增殖活性无影响,抑制RAW264.7细胞增迁移,在高糖的作用基础下进一步抑制RAW264.7向破骨细胞分化及骨吸收功能,进一步降低p38MAPK、p-p38 MAPK、NFATc1、CTSK m RNA和蛋白表达水平,通过调控p38MAPK通路抑制高糖条件下破骨细胞分化生成及骨吸收功能。图 12 幅;表 10 个;参 174 篇。
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