【摘 要】
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背景:心肌梗死是临床常见的缺血性心脏病,冠状动脉粥样硬化导致血管闭塞,而冠状动脉远端供血区域的心肌急性缺血达1小时以上,就会造成急性心肌梗死。在心肌梗死的基础研究中,间充质干细胞（MSC）及其外泌体引起了广泛关注,并且在治疗心肌梗死方面取得了卓越成果。外泌体最近已被确定为干细胞的主要旁分泌功能单位。外泌体（Exosome）是稳定存在于细胞外的一种直径40-150nm,具有双层膜结构的微型囊泡,携带
【基金项目】
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国家药物创新重点课题（2019ZX09201005-007）; 国家自然科学基金（81774050）; 天津市杰出青年科学基金（17JCJQJC46200）; 天津中新药业集团股份有限公司
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背景:心肌梗死是临床常见的缺血性心脏病,冠状动脉粥样硬化导致血管闭塞,而冠状动脉远端供血区域的心肌急性缺血达1小时以上,就会造成急性心肌梗死。在心肌梗死的基础研究中,间充质干细胞（MSC）及其外泌体引起了广泛关注,并且在治疗心肌梗死方面取得了卓越成果。外泌体最近已被确定为干细胞的主要旁分泌功能单位。外泌体（Exosome）是稳定存在于细胞外的一种直径40-150nm,具有双层膜结构的微型囊泡,携带有蛋白质、脂质、RNA等多种生物活性物质,参与细胞通讯、免疫反应、细胞迁移、血管新生和肿瘤细胞生长等过程。速效救心丸是治疗急性缺血性心脏病的著名中药,通过发挥抗炎、抗细胞凋亡、抑制氧化应激、保护血管内皮功能、促进治疗性血管新生、舒张血管、改善循环、抗心肌缺血及缺血再灌注损伤等作用保护心脏。有研究表明,用速效救心丸处理小鼠心脏MSC可增加其外泌体分泌,且该外泌体可以促进心肌细胞增殖,提示外泌体在速效救心丸治疗心肌梗死中具有重要作用。基于此,本研究提出:速效救心丸预处理的间充质干细胞外泌体通过TLR4/TRAF6/NFκB信号通路调控炎症反应,并促进血管新生,进而改善心肌梗死后的心脏损伤。方法:用速效救心丸64.8mg/kg/day或等量生理盐水灌胃给予SD大鼠,持续7天,第7天给药后2小时腹主动脉抽取大鼠全血,分离出的大鼠血清用于处理人脐带血间充质干细胞（HUMSCs）,24h后收集上清液,超速离心收集外泌体。通过Western Blot、电镜、粒径分析等方法对外泌体进行鉴定。采用结扎冠状动脉左前降支方法制备急性心肌梗死大鼠模型,在造模前三天尾静脉注射大鼠的含药血清或不含药血清预处理HUMSC分泌的外泌体,利用超声心动图、病理切片染色、蛋白免疫印迹、实时荧光定量PCR和免疫荧光等方法检测外泌体对急性心梗后心功能、梗死面积、炎症浸润、心肌纤维化、胶原沉积、炎症反应、血管新生和内皮细胞与平滑肌细胞的影响,并检测经过大鼠的速效救心丸含药血清预处理后,间充质干细胞外泌体的作用效果是否强于对照组。通过查阅相关文献并结合miRNA高通量测序结果,筛选出两种外泌体中差异表达的miR-146a-3p,干扰外泌体中的miR-146a-3p后,验证心功能、梗死面积、炎症浸润、心肌纤维化、胶原沉积、炎症反应、血管新生和内皮细胞与平滑肌细胞是否受到影响。结果:利用超速离心法分离出直径在40-150 nm,具有脂质双层膜结构,并表达外泌体表面蛋白标记物,并能被心肌细胞吸收的外泌体。尾静脉注射大鼠不含药血清处理的间充质干细胞外泌体（NC-MSCexo）能够改善大鼠急性心肌梗死后的心功能,减小梗死面积,抑制炎性浸润、心肌纤维化、胶原沉积和炎症反应,促进血管新生并保护内皮细胞和平滑肌细胞,且含药血清预处理的间充质干细胞外泌体（SXJX-MSCexo）效果较为显著。外泌体中miR-146a-3p水平的降低加剧了急性心肌梗死后的心脏损伤,并大大削弱了心梗后SXJX-MSCexo抑制炎症反应、促进血管新生和保护内皮细胞和平滑肌细胞的作用。结论:SXJX-MSCexo通过转运miR-146a-3p发挥抗炎、促进血管新生和保护内皮细胞和平滑肌细胞的作用。
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