本论文对抗高血压药替米沙坦合成方法进行了研究并设计出一条新的、适合工业化大生产的全合成路线。每年全世界的死亡人数中有三分之一的人是死于原发性高血压,原发性高血压也是心血管疾病的重要危险因素之一。大多数抗高血压药物主要是作用于肾素-血管紧张素体系,这种体系在控制血压和体内水-电解液平衡起着极其重要的作用。肾素可以将血管紧张肽原转化为十肽血管紧张素Ⅰ,继而通过血管紧张素转换酶(ACE)转变为八肽血管紧张素Ⅱ,而它和血管紧张肽受体AT1结合后会成为一种强有力的血管收缩剂。九十年代初期,由默克公司开发出的一种非肽类的用于治疗高血压的新药洛沙坦。它是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,这种沙坦类药物都包含有重要的联芳作用基团。替米沙坦就是这类畅销药物的重要一员,因其与血管紧张肽受体AT1有很高的亲和性,从而具有很好的生物药效和较少的日用量,在治疗高血压和因其引起的心血管疾病方面具有非常好的疗效。关于替米沙坦的第一条全合成路线是由Ries等人报道的,它采用3-甲基-4氨基苯甲酰甲酯作为原料与丁酰氯进行酰化,然后经过硝基化,还原硝基得到胺类化合物,胺类化合物环化生成苯并咪唑衍生物,再通过皂化将生成的羧酸与N-甲基邻苯二胺缩合成双苯并咪唑,与4’-溴甲基联苯-2-甲酰叔丁酯烷基化后水解得到替米沙坦。这条路线一共有八步反应,最终收率为21%。虽然后续有一些关于这条路线改进的文献报道,例如在R倒数第二步中用氢氧化钾代替叔丁醇钾和倒数第一步中用盐酸的甲醇溶液代替三氟乙酸,这条路线还是存在着诸如原料过于昂贵等多方面不足。本文报道了一种新的合成替米沙坦的路线,它是以价格廉价的邻苯甲胺作为起始原料,与丁酰氯酰化并通过氯甲基化生成N-(4-(氯甲基)-2-甲苯基)丁酰胺,接着与六亚甲基四胺反应生成重要的中间体N-(4-甲酰基-2-甲苯基)丁酰胺而不是已报道路线中的需要通过皂化产成羧酸的甲酯化合物。N-(4-甲酰基-2-甲苯基)丁酰胺经过硝化生成硝基化合物,用铁粉取代钯碳经过一步反应还原、环化得到2-正丙基-4-甲基-6-甲酰基苯并咪唑且反应收率达到了90%。然后经过与4-溴甲基-1,1’-联苯-2’-羧基叔丁酯烷基化反应生成[(2-正丙基-4-甲基-6-甲酰基苯并咪唑)-1-基]甲基-[1,1’-联苯]-2’-羧基叔丁酯。酯再经过水解生成[(2-正丙基-4-甲基-6-甲酰基苯并咪唑)-1-基]甲基-[1,1’-联苯]-2’-羧酸中间体,最后羧酸中间体与N-甲基邻苯二胺在亚硫酸氢钠作用下通过温和的反应条件得到终产物替米沙坦。本文报道的替米沙坦合成方法,是一条新的,经济的,有效的全合成路线。它由八步反应组成,以邻甲苯胺为起始原料,总收率为20.5%。因其具有路线短,操作简单和收率高等优点,因而更适合工业化大生产。