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目的：CPT-11为临床上常用的抗肿瘤药物,其作用机理主要是通过抑制拓扑异构酶来杀伤肿瘤细胞。然而,CPT-11的临床应用受到诸多因素的限制。例如,CPT-11需要在羧酸酯酶的作用下转化为活性代谢产物SN38后才具有显著抗癌活性,但该过程的转化率极低,人体内通常只有2-8%。CPT-11的治疗效果存在显著的个体差异,且可预见性较差,容易产生严重的迟发性腹泻、骨髓抑制等毒副作用。SN38作为CPT-11的活性代谢产物,体外抗肿瘤活性约为CPT-11的数百至一千倍。然而SN38的水溶性极差,且在任何一种生物相容性的试剂中都无法溶解,使其无法直接用于临床。本论文旨在合成高效低毒、具有临床应用前景的新型SN38纳米前药,使其能克服CPT-11的缺陷及现有SN38输送系统的局限性。方法：本论文选用低分子量的OEG (Oligo ethylene glycol)链段作为亲水部分,通过在疏水性的SN38分子C20的位置生成酯键将SN38与OEG相连,从而形成两亲性分子OEG-SN38。该分子如同表面活性剂,可在水溶液中通过自组装作用形成纳米胶束。被肿瘤细胞摄取后,OEG-SN38的酯键可被细胞内酯酶水解并释放出游离的SN38。此外,我们在SN38与OEG链段的连接处引入硫原子,以期使该纳米药物兼有通过氧化响应的方式释放SN38分子的优点。在此基础上,利用一系列实验技术对OEG-SN38的物理化学特性、细胞摄取、体内外抗肿瘤活性及体内急性毒性等作了进一步的研究。结果：OEG-SN38纳米胶束极大地提高了SN38分子的水溶性及稳定性,胶束粒径为37nm,载药量高达36%,远远高于目前文献报道的各种SN38输送体系的载药量。该药物在生理条件下(PBS,pH=7.4)可稳定存在,体外可被酯酶水解并释放出游离SN38,且在氧化条件下能以氧化响应的方式迅速释放SN38。此外,OEG-SN38纳米胶束体外呈现出广抗癌谱,其体外抗癌活性接近于游离的SN38分子而远远优于CPT-11。此外,该药物具有良好的体内抗癌活性,能有效抑制移植瘤的生长,并且体内安全性高。结论：本论文成功合成了一种新型的、高纯度SN38前药,即OEG-SN38纳米胶束。该药物具有诸如载药量很高且生理条件下稳定、可被胞内酯酶水解并能以氧化响应的方式释放SN38分子、体内外抗癌活性良好、安全性好等优点。OEG-SN38一方面克服了SN38分子的低水溶性、低生物利用度以及稳定性较差等缺陷,同时避免了CPT-11的体内活化、代谢及清除等过程的复杂不易控所带来的临床应用局限性。总之,OEG-SN38纳米胶束为新型、高效且安全的抗癌试剂,具有潜在的临床应用前景,值得作进一步的深入研究。