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研究背景我国目前约有2000万慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)患者。若该人群得不到及时治疗,其中有15%-40%的患者将进展为肝硬化和肝癌。抗病毒治疗是目前改善CHB患者预后的有效措施之一,其理想治疗终点是实现乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)清除以及血清学转换。研究显示,HBsAg清除/血清学转换与病人的长期预后改善密切相关。至2012年底,我国已上市的慢乙肝抗病毒治疗药物有:核苷(酸)类[阿德福韦(Adefovirdipivoxil,ADV)、拉米夫定(Lamivudine,LAM)、恩替卡韦(Entecavir,ETV)和替比夫定(Telbivudine,LdT)]和干扰素[聚乙二醇化干扰素α(PEG-Interferon α,PEG-IFN α)和普通干扰素α(Interferonα,IFNα)]。目前临床推荐以单用药治疗为主。虽然有较多的随机对照临床试验报道CHB患者抗病毒药物治疗下HBsAg清除率,但是实际临床治疗效果可能会受到患者特征(如性别、年龄、经济水平、医保类型、基线水平、疾病严重程度、药物耐受性等)的影响,因此基于临床真实就诊人群开展抗病毒药物治疗CHB患者HBsAg清除率及其影响因素研究,将对临床治疗更有参考意义。血清HBsAg定量水平可以间接反映肝细胞内共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,ccc-DNA)的数量和转录活性,随着血清HBsAg定量检测技术的发展,该指标评价CHB患者的肝脏炎症状态和疾病发展阶段已经日益受到关注。研究显示,HBsAg滴度水平及其变化与HBsAg清除预测密切相关。尤其经抗病毒治疗后发生乙肝e抗原(hepatitis Be antigen,HBeAg)清除时,HBsAg滴度成为反应宿主体内乙型肝炎病毒复制活动重要指标。以时间依赖受试者工作特征曲线(time-dependent receiver operating characteristic curve,时 间依赖 ROC 曲线)计算 HBsAg 滴度水平预测不同时间点上发生理想治疗终点的预测能力和最佳临界值,对临床诊治有较高的参考意义,但目前该类文章较少见。研究目的基于实际临床就诊的电子病历数据库,探讨真实临床实践中抗病毒药物,包括核苷(酸)类药物和干扰素,治疗下的HBeAg阳性CHB患者其HBsAg清除的发生率及其影响因素。研究内容和方法以电子病历数据库为基础,收集2008年2月14日-2012年12月31日在首都医科大学附属北京佑安医院门诊就诊CHB患者的就诊信息(ID、出生日期、性别、医疗保险类型)、抗病毒治疗医嘱信息(抗病毒药物名称、取药时间)、实验室检查信息[血清 HBVDNA、HBsAg、乙肝表面抗体(antibody to hepatitis B surface antigen,anti-HBs)、HBeAg、乙肝 e 抗体(antibody to hepatitis Be antigen,anti-HBe)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)]开展回顾性队列研究,包括:1.新治HBeAg阳性CHB患者HBsAg清除率及其影响因素在上述期间到佑安医院就诊的HBeAg阳性单抗病毒用药CHB新治患者为研究对象,比较不同特征人群(包括不同抗病毒用药)HBsAg清除率,探讨HBsAg清除的影响因素。2.CHB患者HBeAg清除后发生HBsAg清除的预测因素分析以抗病毒治疗后发生HBeAg清除的CHB患者为研究对象,分析HBeAg清除时的HBsAg滴度、HBeAg清除后第六月HBsAg滴度相对HBeAg清除时的变化值对不同时点发生HBsAg清除的预测能力。研究结果1.新治HBeAg阳性CHB患者HBsAg清除率及其影响因素本研究共纳入1767名HBeAg阳性CHB新治患者,其中男性占65.9%,平均年龄36.3 ± 12.4岁。依抗病毒治疗方案分六组,其中ADV、ETV、LdT、IFNα的HBsAg人年清除率分别为0.5%、0.5%、0.4%和1.2%;由于随访时间较短,没有观察到LAM和PEG-IFN α抗病毒治疗组发生HBsAg清除。核苷(酸)类药物在不同时间点上累积清除较为接近,表现为:ADV组在第6、12、24、36、42月的累积HBsAg清除率分别为0.4%、0.9%、0.9%、1.6%、1.6%;ETV组对应时点的累积清除率分别为0.0%、0.3%、1.3%、1.3%、1.3%;LdT 组的分别为 0.3%、0.4%、0.9%、0.9%、0.9%。IFNα组的累积清除率在上述时间点上高于核苷(酸)类药物组(分别为1.1%、2.3%、2.3%、2.3%、2.3%),但是差异没有统计学意义(P=0.3997)。其它单因素分析结果显示:HBsAg清除率与就诊时的年龄、基线HBsAg滴度水平有关;未观察到不同性别、不同ALT基线水平、不同HBVDNA滴度水平者的HBsAg清除率的差别。多因素分析结果显示,以一线核苷类抗病毒药物ETV为参照,未发现其他核苷(酸)类药物与ETV组的HBsAg清除有显著差异,但是IFN α的疗效显著高于ETV(HR=8.3,95%CI:1.2-58.5,P=0.0329);基线年龄超过50岁者发生HBsAg清除的概率是低于 50 岁者的 4.9 倍(HR=4.9,95%CI:1.4-17.5,P=0.0139);基线 HBsAg滴度水平<3.0 log10 IU/mL发生HBsAg清除的概率较≥3.0 log 10 IU/mL者升高了22.8 倍(HR=23.8,95%CI:6.2-91.5,P<0.0001)。2.CHB患者HBeAg清除后发生HBsAg清除的预测因素分析在1072名发生HBeAg清除的CHB患者,经随访1120.0人年后,共观察到25人发生HBsAg清除。以时间依赖ROC曲线分别分析HBeAg清除时的HBsAg滴度、HBeAg清除后第六个月的HBsAg相对变化值对不同时点HBsAg清除的预测能力,结果显示:HBeAg清除时的HBsAg滴度在预测随访第6、12、18、24月发生HBsAg清除的准确性分别为 89.2%(95%CI:77.4-100.0%)、92.5%(95%CI:86.3-98.7%)、92.2%(95%CI:87.3-97.2%)和 91.6%(95%CI:86.9-96.4%);HBeAg 清除后第六月的HBsAg相对HBeAg清除时的HBsAg滴度的变化值预测第6、12、18、24月发生 HBsAg 清除的准确性分别为89.3%(95%CI:78.4-100.0%)、83.2%(95%CI:70.3-96.1%)、75.2%(95%CI:62.1-88.2%)、75.7%(95%CI:63.2-88.2%)];两者对第6月和12月HBsAg清除的预测能力差异无统计学意义(P值分别为0.9999、0.3833);但前者对第18和24月HBsAg是否阴转的预测准确性更好(P值分别为0.0292、0.0317)。单因素分析结果在HBeAg清除后使用干扰素者HBsAg清除率显著高于核苷(酸)类药物使用者和停止治疗者(P=0.0348);未发现anti-HBe状态的变化与HBsAg有关。多因素分析结果显示:HBeAg清除时的HBsAg滴度<16.6IU/mL者发生HBsAg清除的概率显著高于≥2096.0 IU/mL 者(HR=155.2,95%CI:26.6-871.3,P<0.0001),滴度处于16.6≤HBsAg<2096.0 IU/mL者发生HBsAg清除的概率是≥2096.0 IU/mL者的 20.7 倍(HR=20.7,95%CI:4.2-101.2,P=0.0002);HBeAg 清除后第六个月的HBsAg相对变化值≥23%者相对于<23%者发生HBsAg清除概率高9.9倍(HR=10.9,95%CI:4.4-27.3,P<0.0001)。结论1.HBeAg阳性CHB新治患者在目前抗病毒药物治疗方案下,核苷(酸)类药物的HBsAg清除率低于干扰素;基线HBsAg滴度水平越低与HBsAg清除关系越密切。2.HBeAg清除时的HBsAg滴度越低24月内发生HBsAg清除的可能性越大,预测准确性保持在90%左右。而HBeAg清除六个月后HBsAg较基线下降速度越快,则其12月内发生HBsAg清除的可能性越大,预测准确性达80%以上。