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本论文研究工作包括两部分:第一部分为钯催化的羰基α-芳基化反应及烯丙基烷基化串联反应研究;第二部分为毒扁豆碱(Physostigmine)的合成研究。
(1)钯催化的羰基α-芳基化反应及烯丙基烷基化串联反应研究
芳烃和羰基衍生物α位碳连接形成新的碳碳键是有机合成中非常具有挑战性的课题。尽管有许多方法可用于形成α-芳基酮,但这些方法大都存在着底物适用范围小、反应区域选择性差、反应实用性低等这样或那样的缺点。探索一种简单适用的合成方法成为本论文工作努力的目标。以商品化的3-烷氧基-2-环己烯酮为起始原料,利用醋酸钯为催化剂,BINAP为配体,NaN[Si(CH3)3]2为碱,在1,4-二氧六环溶剂中经与取代的溴代芳烃反应获得了羰基α位芳基化的产物。
完成上述羰基α-芳基化之后,冷却,至室温,再加入两当量的碱及两当量的烯丙醇醋酸酯,即可以发生羰基α位-烯丙基烷基化反应。这种羰基邻位芳基化串联烯丙位烷基化,一步即可以构筑季碳中心,为一新的串联过程,未见有文献报道,具有较强的新颖性。
(2)毒扁豆碱(Physostigmine)的合成研究
由卡拉巴豆植物中分离获得的毒扁豆碱(physostigmine)属于一类3-碳取代的四氢吡咯并[2,3]吲哚环系的天然产物。具有抑制乙酰胆碱酯酶,抗老年痴呆,抗有机磷中毒,治疗青光眼,肌肉无力等良好的生理活性。由于其显著的生物活性及独特的分子结构使其成为热点分子之一。无论是从药物化学还是从合成方法学上来看对毒扁豆碱的合成研究都具有比较重要的意义。
合成毒扁豆碱的核心关键步骤,就是利用第一部分中发展的分子内钯催化的羰基α-芳基化及烯丙基烷基化串联反应来一步构筑其季碳中心。从商品化的原料对甲氧基苯胺出发经6步反应完成了来合成毒扁豆碱的形式全合成。