老年人有其独特的生理改变，如心血管储备功能不足，神经系统反射反应降低，肝、肾功能下降和机体构成成分的改变等。这些改变使药物的药动学和药效学发生相应的改变。因此，探讨围术期老年人年龄相关的药动学和药效学显得尤为重要。 β受体阻滞剂是所有年龄组中心血管疾病患者应用最多的药物，其中美托洛尔是围术期防治心绞痛、高血压、心率失常和插管反应的常用药物。然而，老年人美托洛尔的药动学和药效学研究较少，且多为单次口服或稳态药代动力学的研究，老年人在围术期一次性静脉注射美托洛尔的药动学和药效学研究缺乏，目前尚无围插管期单次静注美托洛尔的药代动力学研究。 全麻诱导插管时常出现高血压、心动过速、颅内压增高和血浆儿茶酚胺浓度升高等反应。对于一些并存有冠心病或冠心病高危因素以及脑血管疾病的老年患者，以上反应就有可能导致心肌缺血、颅内出血等不良后果。诱导插管前预注β受体阻滞剂可减轻或抑制插管反应。美托洛尔是选择性β1受体阻滞剂，虽已有报道其能有效抑制插管反应，但尚无给药后不同时间插管对抑制插管反应效应有何不同的研究。本研究以老年胃肠手术患者为研究对象，探讨老年人围插管期单次静注美托洛尔的药代动力学，并以抑制气管插管反应的血流动力学变化为药效学指标，探讨美托洛尔的药效学，为临床合理用药的安全性和有效性提供参考依据。 材料和方法病例选择及分组40例择期行胃肠手术的老年患者，年龄65～82岁，ASA分级Ⅱ级，采用随机数字表把患者分为四组，每组10例。Ⅰ组为静注美托洛尔后10min诱导插管组，Ⅱ组为静注美托洛尔后20min诱导插管组，Ⅲ组为静注美托洛尔后30min诱导插管组，Ⅳ组为对照组(不给予美托洛尔)。患者入选标准包括(1)全麻胃肠手术；(2)年龄≥65岁；(3)重要器官功能正_常；(4)入室心率>60bpm且100mmHg≤SBP≤180mmHg；(5)体重不超过标准体重的±20﹪；(6)一次插管成功且插管时间小于30s。排除标准：Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、病态窦房结综合征、充血性心力衰竭、支气管哮喘、肝肾功能不全、ALB<35g.L<-1>、HB<100 g.L<-1>。 研究方法 患者入室后，于麻醉诱导前30min予咪唑安定0.04mg.kg<-1>、长托宁0.01mg．kg<-1>肌注。常规监测心电图、无创动脉血压、脉搏血氧饱和度。面罩吸氧，流量2 L.min<-1>。开放外周静脉，予勃脉力A静滴，速率10 ml.kg<-1>.h<-1>。局麻下建立左桡动脉和右颈内静脉有创监测。病人在安静状态下5min后开始给予美托洛尔0.04 mg．kg<-1>静脉缓慢推注，3min推注完毕。分别于静脉注射美托洛尔后10、20和30min进行诱导插管。对照组不给予美托洛尔进行诱导插管。诱导用药：芬太尼31μg．kg<-1>、丙泊酚1mg.kg<-1>、罗库溴胺0.6 mg.kg<-1>。插管要求一次成功，插管时间．超过30 s者均排除本研究外。气管插管后予丙泊酚2 mg.kg<-1>.h<-1>泵注维持麻醉。机控呼吸潮气量8～10 ml.kg<-1>，呼吸频率12次/分，维持呼气末二氧化碳分压35～45mmHg之间。插管后若MAP下降幅度达基础值的30﹪或SBP<90mmHg持续60s，则每次静注麻黄素5mg；HR<45bpm持续60s则静注阿托品0.3mg。观察指标1．记录各组患者的一般资料和麻黄素、阿托品用量。 2．记录动静脉穿刺完毕稳定5min后的收缩压(SBP)、平均动脉压(MAP)、舒张压(DBP)、心率(HR)作为基础值。 3．四组均记录诱导后1，2,3min，气管插管即刻和插管后1，2，3，4，5，10min各时点的SBP、 MAP、DBP、HR值。此外，Ⅰ组记录推注美托洛尔后1，3，5，10min的SBP、 MAP、DBP、HR值；Ⅱ组记录推注美托洛尔后1，3，5，10，15，20min的SBP、MAP、DBP、HR值；Ⅲ组记录推注美托洛尔后1，3，5，10，15，20，25，30min的SBP、 MAP、DBP、HR值。 4．Ⅰ～Ⅲ组于诱导前各时间点，诱导后1， 3min，气管插管后1，3，5，10min各抽取3ml静脉血标本检测美托洛尔血药浓度。 5．△SBP、△MAP和△HR的计算为基础值减各时问点测量值。 统计方法 采用SPSS 11.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数土标准差(x±s)表示，符合正态分布的数据组间比较采用重复测量数据的方差分析，采用LSD检验法比较组间两两差异；呈偏态分布的参数用非参数K-WH检验方法比较各组差异。等级资料采用Fisher精确概率法比较组间构成差异。P<0.05为差异有统计学意义。 结果 1．两组患者一般情况相似。四组患者年龄、身高、体重、性别和高血压病构成之间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。 2．美托洛尔的药代动力学(1)血药浓度数据采用WinNonlin药动学软件分析，经拟合确定静脉推注美托洛尔的房室模型为具一级消除的二室模型。 (2)美托洛尔围插管期药动学参数为V<,1>(4.19±3.05)L，V<,2>(9.37±3.04)L，t<,1/2>。(1.12±0.98)min，t<,1/2β>(36.58±28.25)min，AUC(791.13±421.40)ng．min．ml<-1>，CL(3.41±1.03)L.min。 3．四组患者诱导插管后的血流动力学变化(1)10min组在插管后1分钟SBP显著下降(P<0.05)，20min组在插管后1分钟和2分钟SBP显著下降(P<0.05)，30min组插管后SBP变化值与对照组比较差异无统计学意义。10、20和30min组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。 (2)10min和20min组在插管后1分钟和2分钟MAP变化值与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。10、20和30min组组问比较差异无统计学意义(P>0.05)。 (3)10、20和30min组在诱导过程和插管即刻的HR均显著低于对照组(P<0.05)。20min组在插管后1、2、3分钟HR均显著低于对照组(P<0.05)。10min组插管后1分钟HR显著低于对照组(P<0.05)。30min组插管后3分钟HR显著低于对照组(PO,05)。 (4)各组问麻黄素的用量无统计学差异(P>0.05)，均无一例出现HR低于45次/分。 4．美托洛尔抑制气管插管反应的浓度效应关系：10min组诱导后各时间点血药浓度均显著高于20和30min组(P<0.01)。三组间△SBP、AMAP和△HR无统计学差异(P>0.05)。 结论 1．老年胃肠手术患者围插管期单次静注美托洛尔药代动力学个体差异大，半衰期短，消除加快，提示为达到一定疗效，用药间隔应缩短。 2．美托洛尔不同给药间隔后插管均能有效抑制老年人气管插管反应，耐受性良好。在现有实验条件下，未发现不同给药间隔后插管对抑制插管反应的差异。