【摘 要】
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放射性肠损伤是高剂量辐射导致的一类疾病,由于辐射引起肠道干细胞急剧受损,上皮再生受阻以及粘膜屏障丧失,致使机体电解质紊乱、腹泻、细菌流入全身,引发败血症。肠上皮的高放射敏感性,使得针对腹部恶性肿瘤的常规放射治疗受到限制,并使核事故受害者的生存率大大降低。虽然使用抗生素,水合作用和骨髓移植的支持治疗可以避免因造血综合症而导致的死亡,但目前缺乏有效保护或缓解放射性肠损伤的疗法,因此探讨肠道放射损伤的新
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放射性肠损伤是高剂量辐射导致的一类疾病,由于辐射引起肠道干细胞急剧受损,上皮再生受阻以及粘膜屏障丧失,致使机体电解质紊乱、腹泻、细菌流入全身,引发败血症。肠上皮的高放射敏感性,使得针对腹部恶性肿瘤的常规放射治疗受到限制,并使核事故受害者的生存率大大降低。虽然使用抗生素,水合作用和骨髓移植的支持治疗可以避免因造血综合症而导致的死亡,但目前缺乏有效保护或缓解放射性肠损伤的疗法,因此探讨肠道放射损伤的新治疗措施具有十分重要的意义。白介素33属于细胞因子IL-1家族成员,在肠道内环境中既能激活肠道免疫细胞功能,也能维持肠道上皮粘膜完整性。因此,本课题拟建立小鼠腹部辐照模型,研究IL-33在放射性肠损伤中的修复作用及其机制,为治疗放射性肠道损伤相关疾病提供新的思路。研究目的:探讨IL-33/ST2信号调节肠干细胞再生在放射性肠道损伤修复中的作用及其潜在机制。研究方法:在动物水平上,建立雄性C57BL/6小鼠腹部辐照模型,腹腔注射IL-33,观察小鼠存活率及体重变化,PCR检测小肠组织中IL-33及其受体ST2的表达,蛋白印迹技术检测细胞凋亡及增殖相关蛋白表达;细胞水平上,建立小肠类器官辐照模型,研究IL-33对小肠类器官功能活性的影响,量化出芽率和表面积来观察类器官的生长情况,PCR检测类器官凋亡及增殖相关基因表达;在机制上,采用流式细胞术和免疫荧光检测IL-33调节肠干细胞再生的关键信号通路。研究结果:1、IL-33在放射性肠损伤中的保护作用建立腹部辐照损伤模型,与IL-33受体缺失(ST2-/-)小鼠相比,野生型（WT）小鼠显示出更高的存活率,且辐照后肠组织中IL-33和ST2的表达显著升高。外源性IL-33处理提高辐照WT小鼠的存活率,增加肠绒毛长度和隐窝高度,减少凋亡细胞数量,抑制凋亡蛋白表达。同时,IL-33上调小肠组织Lgr5、Ki-67和肠干细胞相关基因的表达,促进小肠粘膜损伤修复。2、IL-33对辐照后肠道干细胞的影响建立小肠类器官辐照模型,免疫荧光检测显示肠上皮细胞表面ST2受体在辐照后明显升高,且Lgr5+肠干细胞表面存在ST2受体。IL-33处理明显增加小肠类器官的出芽率和表面积,并激活肠干细胞增殖相关基因（Ascl2、Lgr5、Myc和Cyclin D1）表达。免疫荧光显示IL-33上调辐照后类器官Ki67+和Lgr5+细胞的百分率。TUNEL染色和PCR结果显示IL-33处理降低凋亡细胞数量和凋亡相关基因表达。3、IL-33对辐照后肠干细胞再生的调节机制与PBS组相比,IL-33处理上调辐照肠干细胞AKT磷酸化和胞核β-catenin水平,而在加入PI3K抑制剂Ly294002（Ly29）后,与IL-33组相比,β-catenin从胞浆进入胞核明显受阻,说明β-catenin是IL-33激活PI3K/AKT通路的下游靶点。此外,β-catenin抑制剂XAV-939处理后,IL-33调节辐照后肠干细胞再生作用被阻滞,进一步证明β-catenin信号在小肠干细胞自我更新与增殖中的关键作用。结论:IL-33通过与肠干细胞表面ST2受体结合,活化胞内PI3K-AKT信号,促进β-catenin向胞核转移,上调肠干细胞相关基因表达,促进肠干细胞再生,进而在放射性肠道损伤中发挥修复作用。
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