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目的探讨早期认知康复训练干预对阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)模型动物APP/PS1双转基因小鼠学习记忆和记忆泛化能力的影响;并运用小动物多模态磁共振成像分析揭示早期认知康复训练对APP/PS1小鼠全脑功能活动以及脑区神经物质代谢变化的特征。方法:以5月龄APP/PS1小鼠为研究对象,采用PCR鉴定模型小鼠基因型,根据随机数字表法将APP/PS1双转基因型小鼠随机分为2组,模型组和认知康复训练组;取同窝阴性基因型小鼠作为对照组,每组8只;认知康复训练组小鼠参照Talboom JS等学者认知康复训练方法进行干预,干预方法采用T型水迷宫训练,分为“线索-站台条件化学习与记忆”和“记忆灵活性”两阶段训练,每天训练正确完成任务8次,每周训练6天,每阶段进行2周,共4周;其他两组采取同等条件下的抓取,回笼饲养。采用新物体识别实验、Morris水迷宫实验测试各组小鼠的学习记忆和记忆泛化能力;采用小动物磁共振血氧水平依赖脑功能性成像(Blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging,BOLD-fMRI)扫描以及全脑BOLD信号局部一致性(regional homogeneity,ReHo);采用小动物磁共振波谱(Magnetic Resonance spectroscopy,MRS)扫描分析感兴趣脑区神经物质N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、谷氨酸(Glutamate,Glu)、胆碱(Choline,Cho)和肌醇(myo-Inositol,mI)的代谢情况。结果:(1)APP/PS1小鼠学习记忆和记忆泛化能力的变化:新物体识别测试中,野生组小鼠对新物体探索时间多于旧物体探索时间(P=0.036),而模型组和认知康复训练组APP/PS1小鼠在新、旧物体之间的探索时间无差异(P>0.05),提示5月龄APP/PS1小鼠对新物体的探索学习出现障碍,而野生型小鼠正常;同时,相似背景下的新物体探索测试,模型组和认知康复训练组APP/PS1小鼠出现记忆泛化能力障碍(P<0.01或P<0.05),但是两组之间无统计学差异(P>0.05),说明认知康复训练干预前模型组和认知康复训练组APP/PS1小鼠出现记忆泛化能力障碍,且基线一致;(2)认知康复训练效果监测——每天完成任务正确率:认知康复训练组APP/PS1小鼠在“线索-站台条件化学习与记忆”和“记忆灵活性”两阶段训练中,随着学习天数增加完成任务正确率逐渐升高,每阶段在最后3-4天均趋于学习平台期(正确率大于80%);(3)早期认知康复训练对APP/PS1小鼠学习记忆的影响:Morris水迷宫实验显示,与野生组相比,模型组小鼠的逃避潜伏期显著延长(P<0.001),穿越平台次数减少(P<0.01);与模型组相比,认知康复训练组小鼠的逃避潜伏期显著下降(P<0.01),穿越平台次数增加(P<0.05),表明早期认知康复训练有效改善了APP/PS1小鼠学习记忆能力;(4)早期认知康复训练对APP/PS1小鼠记忆泛化能力的影响:记忆泛化能力测试显示,与野生组相比,模型组小鼠记忆泛化能力测试逃避潜伏期显著升高(P<0.01),与模型组相比,认知康复训练组小鼠记忆泛化能力测试逃避潜伏期显著降低(P<0.05),表明早期认知康复训练有效改善了APP/PS1小鼠记忆泛化能力;(5)早期认知康复训练对APP/PS1小鼠全脑BOLD信号局部一致性的影响:与野生组相比,模型组小鼠ReHo值在右侧海马和双侧内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC)降低(P<0.001);与模型组相比,认知康复训练组小鼠ReHo值在右侧海马和双侧mPFC升高(P<0.001)。进一步相关性分析显示,小鼠记忆泛化能力测试潜伏期与mPFC和海马的ReHo值均呈负相关,相关系数分别为-0.441(P=0.035)和-0.455(P=0.029);(6)早期认知康复训练对APP/PS1小鼠脑内代谢物的影响:与野生组相比,模型组小鼠在mPFC、海马、丘脑连结核(reuniens thalamic nucleus,Re)呈现NAA、Glu含量下降,Cho、mI含量升高(P<0.001或P<0.01或P<0.05);与模型组相比,认知康复训练组小鼠在mPFC、海马呈现NAA、Cho含量升高,Cho含量下降(P<0.001或P<0.01或P<0.05),且在mPFC呈现mI含量降低(P<0.01或P<0.05)。结论:4周的早期认知康复训练可以改善APP/PS1小鼠学习记忆和记忆泛化能力,其机制可能是通过调节mPFC、海马、丘脑连结核等关键脑区的功能活动及其神经物质的代谢水平。