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第一部分欧洲人群脑胶质瘤遗传易感性GWAS结果在中国汉族人群中的验证全基因组关联分析(Genome-Wide Association Studies, GWAS)是指通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记(如SNP或CNV等)分型,从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法,它是目前生物医学界公认的、行之有效的系统搜寻重大疾病易感基因的研究方法。2009年在欧洲人群中进行的两个独立的全基因组关联研究中鉴定了分别分布于5个染色体区域(TERT, CCDC26, CCDKN2A/B, PHLDB1, RTEL1)的15个与脑胶质瘤患病风险强烈相关的单核苷酸多态(Single nucleotide polymorphism, SNP)位点,但是这些SNP在亚洲人群中是否与脑胶质瘤相关仍然未知。我们采用基于医院的病例—对照的回顾性研究方法,选取2004年10月至2009年7月期间在上海华山医院神经外科就诊和治疗的976例经神经病理诊断为胶质瘤,无其他器官恶性肿瘤史,尚未接受放射治疗和/或化疗药物治疗病例,及同时期1057例来自上海华山医院年龄、性别匹配的健康体检者和外伤病人对照,根据中国人群遗传结构,选取了14个SNP进行了验证性关联研究。我们使用基于MassARRAY iPLEX (Sequenom, San Diego, CA)的分型平台,时间飞行质谱生物芯片系统(MassARRAY Sequenom SNP)进行基因分型。结果发现,分别位于三个染色体区段的5个SNP位点,20q 13.33 RTEL1 rs6010620, 11q23.3 PHLDB1 rs498872和5p15.33 TERT rs2736100, rs2853676, rs2736098的等位基因频率分布在病例和对照组中存在显著差异,非条件逻辑回归的P值达到了统计学上的显著意义,分别为：P=2.79×10-6,JP=3.8×10-6,P=0.0002,P=0.0067和P=0.0046。而在高级别脑胶质瘤(胶母细胞瘤,312例)中,3个SNP位点(rs6010620, rs498872和rs2736100)的等位基因频率分布差异更加显著,非条件逻辑回归的P值分别为：3.57×10-7,3.8×10-6和1.21×10-4,不仅如此,位于5p15.33 TERT的位点rs2736098也显示了显著差异,P=2.84×10-4。因此,本研究提示,20q13.33,11q23.3 and 5p15.33这三个染色体区域在中国汉族人群中也是脑胶质瘤患病风险的易感区域。第二部分中国汉族人群脑胶质瘤易感区域精细定位研究精细定位是通过增加易感区域内遗传标记的检测密度,找到与疾病关联程度最强的一组变异,进而确定易感基l因或者缩小易感区域和更好地理解疾病通路。国外已经有人应用精细定位在前列腺癌的易感性分析,并获得了一些新的疾病相关位点。基于我们在中国汉族人群中验证14个与脑胶质瘤患病风险强烈相关的单核苷酸多态(Single nucleotide polymorphism, SNP)位点,发现分别位于20q13.33,11q23.3和5p15.33这三个染色体区域的5个SNP在中国汉族人群中与脑胶质瘤患病风险强烈相关,且这三个染色体区域可能是中国人群脑胶质瘤患病风险的易感区域。我们从染色体区域20q13.33,11q23.3和5p15.33临近以上三个风险SNP分别约86kb,96kb和151kb的区域,基于HAPMAP亚洲人群数据利用连锁不平衡规律选取了43个标签SNP位点,在中国汉族人群983例脑胶质瘤病例和1024例健康对照中进行精细定位研究。我们的研究结果在中国汉族人群中新发现了13个SNP位点的等位基因分布频率与脑胶质瘤患病风险强烈相关,分别为RTEL1区(20q13.33)9个位点rs6089953rs6062484,rs3787098,rs2297440,rs2257885,rs3761121,rsl058319,rs5019252,rs6011076,JP值为9.02E-05,2.16E-05,4.02E-04,5.11 E-06,1.40E-09,4.45E-07,1.29E-11,4.31E-08,6.88E-35；和PHLDB1区(11q23-3)4个位点rs7115634,rs2236661,rs494560,rsl7748,P值为2.85E-04,1.81E-05,4.32E-05,2.87E-05。根据43个SNP在983例对照样本中的分型数据所得到的位点之间连锁不平衡程度,TERT区(20q13.33)的3个SNP(rs4635969,rs40168l和rs414965),RTELl区(20q13.33)6个SNP(rs6089953和rs2738780；rs6062484和rs2297437；rs5019252和rs4809224)及基因PHLDB1(?)区(11q23.3)8个SNP(rsl2289253和rs3741324；rs494560和rs17748；rsl0892251和rsl1216943；rs4639966和rs496547)分别构成了8个单倍域。全局显著性检验表明,在这八个单倍域中不同单倍型在病例组和对照组中的分布频率均存在显著性差异。卡方检验的P值分别为0.0105,2.91E-04,1.81E-05,8.75E-09,0.0541,2.50E-06，1.20E-05和0.0141。这些在中国人群中新发现的脑胶质瘤易感SNP位点是否独立或者与其他染色体变异共同作用,从而影响脑胶质瘤遗传易感性还需要进一步的验证及分子生物学功能研究。本研究也可以为脑胶质瘤的风险评估和预防提供依据,对我国脑胶质瘤高危人群的筛查和早期诊断具有重要意义,有助于降低脑胶质瘤的发生,同时也可对临床上脑胶质瘤的诊断提供参考,具有一定的科研和临床价值。