【摘 要】
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背景:糖尿病膀胱功能障碍（diabetic bladder dysfunction,DBD）是糖尿病最常见的泌尿系统并发症。据估计,DBD在糖尿病患者中的患病率在43-87%之间,虽然DBD不会危及患者的生命,但它对患者的生活质量造成了极大的困扰。然而到目前为止,对于那些控制血糖和行为疗法无效的患者,尤其是发生逼尿肌收缩无力的DBD晚期患者,临床上仍缺乏有效的治疗手段。因此,开发一种新的DBD治疗
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背景:糖尿病膀胱功能障碍（diabetic bladder dysfunction,DBD）是糖尿病最常见的泌尿系统并发症。据估计,DBD在糖尿病患者中的患病率在43-87%之间,虽然DBD不会危及患者的生命,但它对患者的生活质量造成了极大的困扰。然而到目前为止,对于那些控制血糖和行为疗法无效的患者,尤其是发生逼尿肌收缩无力的DBD晚期患者,临床上仍缺乏有效的治疗手段。因此,开发一种新的DBD治疗手段仍具有十分重要的临床意义。课题组在之前的研究中合成了一种新型七甲川花菁荧光小分子化合物—IR-61。研究发现IR-61具有良好的生物相容性,可优先蓄积于细胞的线粒体中,并可减轻氧化应激引起的细胞损伤。考虑到DBD的发生发展与高血糖引起的氧化应激损伤密不可分,我们假设具有潜在抗氧化作用的IR-61可以通过调节糖尿病环境中膀胱组织和细胞的氧化应激水平,减轻膀胱组织和细胞的氧化应激损伤,从而对糖尿病环境下的膀胱功能起到一定的保护作用。在本实验中,我们研究了IR-61对链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）诱导的糖尿病大鼠膀胱功能、组织、细胞的影响,探讨了其能否预防或减缓DBD的发生发展及其可能的作用机制。材料与方法:用STZ诱导建立雌性糖尿病大鼠模型后,通过腹腔分别注射IR-61溶液或空白溶剂,分为对照组、糖尿病组和IR-61治疗组。首先我们通过近红外荧光成像检测IR-61在糖尿病大鼠重要脏器中的蓄积水平以及通过组织冰冻切片、细胞免疫荧光染色在共聚焦显微镜下明确其组织、亚细胞定位。然后通过充盈性膀胱测压评价IR-61对糖尿病大鼠膀胱功能的改善作用。最后分离各组大鼠的膀胱组织进行近红外荧光成像、组织透射电镜（transmission electron microscopy,TEM）、组织切片染色以及通过组织蛋白质印迹实验（western blot,WB）检测分析相关蛋白分子的表达情况。结果:离体器官的近红外荧光成像显示IR-61在糖尿病大鼠的膀胱内高度蓄积并主要定位在膀胱的平滑肌层,同时共聚焦实验证明其主要定位于膀胱平滑肌细胞（bladder smooth muscle cells,BSMCs）的线粒体上。充盈性膀胱测压实验证明IR-61能够显著改善糖尿病大鼠的排尿功能。组织形态学相关实验结果显示,IR-61有效地减轻了糖尿病大鼠膀胱平滑肌（bladder smooth muscle,BSM）的病理损伤。此外,IR-61有效减少了线粒体凋亡途径相关蛋白（B淋巴细胞瘤-2基因,Bcl-2;BCL2关联X蛋白,BAX;细胞色素C,Cytochrome C;剪切型的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9,cleaved-Caspase-9）的不利表达,显著降低了糖尿病大鼠BSMCs的凋亡水平。同时组织冰冻切片染色和透射电镜结果证明IR-61可显著降低糖尿病大鼠BSM中活性氧（reactive oxygen species,ROS）的水平,减轻BSMCs线粒体的损伤。此外,蛋白印迹实验发现IR-61可显著上调糖尿病大鼠BSM中红系衍生的核因子2相关因子2（Nuclear factor erythroid-derived 2-like 2,Nrf2）及其下游相关抗氧化蛋白的表达水平。总而言之,以上结果表明IR-61可能通过Nrf2激活BSMCs的内源性抗氧化系统,抵御高糖环境对线粒体、BSMCs、平滑肌组织的氧化应激损伤,进而保护了糖尿病大鼠的排尿功能。结论:1.IR-61可以高度聚集于糖尿病大鼠的膀胱组织中,并且主要定位在膀胱平滑肌层以及BSMCs的线粒体上。2.IR-61对糖尿病大鼠膀胱平滑肌组织和排尿功能具有显著的保护作用,而对糖尿病大鼠的体重和血糖水平并没有明显的改善作用。3.IR-61可能通过激活Nrf2通路保护BSMCs的线粒体免受氧化应激损伤,抑制其发生凋亡,提示了这可能是IR-61预防或减缓糖尿病大鼠DBD发生发展的潜在作用机制。
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