【摘 要】
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研究目的:腮腺炎病毒（mumps virus,MuV）可诱导流行性腮腺炎。MuV也常感染睾丸,并发睾丸炎,可导致男性不育。本研究着重研究MuV感染小鼠睾丸及其损伤睾丸功能的机制。材料方法:以C57BL/6J和几种基因敲除小鼠（Axl-/-,Mer-/-,Axl-/-Mer-/-,Ifnar1-/-,Tnfα-/-,Cxcl10-/-）为模型,分离小鼠睾丸原代细胞。利用Vero细胞扩增MuV,并测定
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研究目的:腮腺炎病毒（mumps virus,MuV）可诱导流行性腮腺炎。MuV也常感染睾丸,并发睾丸炎,可导致男性不育。本研究着重研究MuV感染小鼠睾丸及其损伤睾丸功能的机制。材料方法:以C57BL/6J和几种基因敲除小鼠（Axl-/-,Mer-/-,Axl-/-Mer-/-,Ifnar1-/-,Tnfα-/-,Cxcl10-/-）为模型,分离小鼠睾丸原代细胞。利用Vero细胞扩增MuV,并测定TCID50。MuV感染睾丸原代细胞,利用实时qRT-PCR分析mRNA水平,Western blot检测蛋白水平,细胞免疫荧光染色检测病毒颗粒分布情况。利用ELISA检测细胞培养基上清中细胞因子的水平和睾酮浓度。体外通过测定TEER值评估血睾屏障的完整性,体内利用生物素示踪实验评估睾丸血睾屏障通透性。AO/EB染色和流式细胞仪检测生精细胞的凋亡情况。实验结果:MuV可以感染Sertoli和Leydig细胞,并能够有效复制。Sertoli和Leydig细胞均表达丰富的唾液酸,唾液酸促进MuV进入到细胞,但不影响MuV与Sertoli细胞和Leydig细胞的结合。敲除Axl（Axl-/-）、Mer（Mer-/-）以及Axl和Mer（Axl-/-Mer-/-）均不影响MuV与Sertoli和Leydig细胞的粘附和进入。然而,MuV在Axl-/-Mer-/-Sertoli和Leydig细胞中的复制受到显著抑制。与野生细胞相比,MuV可诱导Axl-/-Mer-/-细胞表达更高水平的1型干扰素和抗病毒蛋白。MuV也可以感染精原细胞和精母细胞,但不感染圆形精子。这与不同阶段的生精细胞表达唾液酸的水平有关。然而,MuV在生精细胞中的复制水平较低。MuV感染Leydig细胞抑制睾酮合成酶（3β-HSD,P450scc）的表达及睾酮合成。MuV感染Sertoli细胞抑制紧密连接蛋白（Occludin,ZO-1）的表达并破坏血睾屏障（blood-testis barriers,BTB）。MuV诱导产生的TNF-α在破坏BTB中起关键作用。MuV诱导Sertoli细胞产生的CXCL10通过激活caspase 3/8促使生精细胞凋亡。主要结论:唾液酸介导MuV进入Sertoli,Leydig和生精细胞。Axl和Mer抑制Sertoli细胞和Leydig细胞的天然抗病毒反应,有利于MuV的复制。MuV感染会抑制细胞睾酮合成,并破坏BTB。MuV诱导的CXCL10可以促使生精细胞凋亡。这些结果揭示了 MuV感染睾丸细胞及损伤睾丸功能与男性生殖的机制,可能为防治MuV引起的男性不育提供线索。
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