恶性肿瘤目前严重威胁人类生命,是高居全球第二名的致死性疾病,其发病率和致死率逐年上升。因此,开发高效低毒的抗肿瘤药物是当今药学界的重要研究内容之一。视黄醇X受体α(RXR α)是核受体超家族成员之一,在细胞生长、分化、凋亡、增殖和肿瘤形成等生理过程中发挥重要作用。RXRα通过与其配体形成同源/异源二聚体和几种肿瘤相关信号通路相互作用而成为癌症治疗和预防的潜在靶点。因此,基于课题组前期工作基础,本论文设计、合成一系列嘧啶-苯甲酰类席夫碱衍生物,以期从中发现作用于RXR α的抗肿瘤候选化合物。本论文主要研究内容如下:(1)嘧啶-苯甲酰类RXR α调节剂及其合成路线的设计:设计出反应条件温和、收率较高的合成路线,嘧啶-苯甲酰类席夫碱衍生物条件优化为:催化体系为CF3COOH/EtOH;n(取代苯甲酰肼):n(取代苯甲醛):n(酸性催化剂)=1:1.05:0.05;最后反应物投料为取代苯甲醛加入取代苯甲碳酰肼和催化剂的反应体系,在回流条件下反应4小时;(2)目标化合物的合成:以研究出的最优反应条件,设计并合成了 116个新化合物(经Scifinder检索发现均未经报道),并利用1H-NMR、13C-NMR、MS等方法进行结构表征;(3)目标化合物抗肿瘤细胞毒活性测试及其构效关系研究:化合物细胞毒活性基本低于50μM,部分化合物可达纳摩尔级别;1位置取代基变化影响不大,总体呈现细胞毒显现出吡啶取代基2位>4位>3位的趋势;2位置3、4位变化未引起明显细胞毒活性变化;3位置吸电子基活性通常优于给电子基,同时具有吸电子和给电子基活性则介于两者之间;最后由生物活性初步筛选出A12、B12、C27、C28、D15、E14都具有较好的杀死肿瘤细胞的能力,进一步采用蛋白质印迹分析法来研究候选化合物C28在不同细胞株中的抗肿瘤作用;报告基因实验发现C28抑制RXRα效果显著;最后通过免疫荧光实验研究C28促凋亡作用机制。