【摘 要】
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目的:藤龙补中颗粒,源于中医临床治疗大肠癌的经验方,本文按照中药、天然药物注册分类中中药六类新药药学研究要求,进行饮片质量、制剂工艺、质量标准、稳定性等系列药学研究工作,并初步探索了该方对TNBS诱导的溃疡性结肠炎大鼠模型的药效作用,将为相关新药申报奠定基础。方法:1.饮片质量研究参照《中国药典》2015年版一部对处方中“半枝莲”、“槲寄生”、“白术”、“茯苓”、“薏苡仁”等饮片进行薄层鉴别、浸出
【基金项目】
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促大肠癌细胞衰老新药腾龙补中颗粒临床前研究（上海市“科技创新行动计划”生物医药领域科技支撑项目1640192500）
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目的:藤龙补中颗粒,源于中医临床治疗大肠癌的经验方,本文按照中药、天然药物注册分类中中药六类新药药学研究要求,进行饮片质量、制剂工艺、质量标准、稳定性等系列药学研究工作,并初步探索了该方对TNBS诱导的溃疡性结肠炎大鼠模型的药效作用,将为相关新药申报奠定基础。方法:1.饮片质量研究参照《中国药典》2015年版一部对处方中“半枝莲”、“槲寄生”、“白术”、“茯苓”、“薏苡仁”等饮片进行薄层鉴别、浸出物、含量测定等项目评价;参照《上海市中药饮片炮制规范》2008年版对处方中“藤梨根”、“龙葵”、“蛇莓”项下规定进行薄层鉴别。2.制备工艺优化（1）以野黄芩苷含量（%）、对羟基桂皮酸含量（%）、多糖含量（%）和浸膏得率（%）为指标,采用正交试验对提取工艺进行优化;（2）以颗粒的成型性和溶化性为指标,采用湿法制粒法,分别考察辅料种类、辅料用量、黏合剂种类,确定颗粒的成型工艺;（3）按上述优选的工艺进行中试放大研究,并测定野黄芩苷、对羟基桂皮酸和多糖的含量,计算其转移率,考察工艺的稳定性和可行性。3.质量标准研究对三批中试颗粒剂进行薄层鉴别、溶化性检查、水分检查、粒度检查,并通过建立颗粒中野黄芩苷和对羟基桂皮酸的含量测定方法,初步建立藤龙补中颗粒的质量标准（草案）。4.稳定性研究对三批中试颗粒剂进行影响因素试验、长期试验和加速试验考察,按照建立的质量标准草案对藤龙补中颗粒进行检查与含量测定,考察制剂的稳定性。5.UC模型大鼠的药效研究以疾病活动指数、肠重指数、结肠组织外观、病理组织学和血清中IL-4、IL-6、IL-10、IL-1β及TNF-α的浓度水平为考察指标,初步评价藤龙补中方对UC模型大鼠的药效作用。结果:1.处方中各饮片符合《中国药典》2015年版一部和《上海市中药饮片炮制规范》2008年版相关规定。2.最优制备工艺取处方中的藤梨根、龙葵、蛇莓、半枝莲、薏苡仁、白术、茯苓和槲寄生,以水为溶剂,回流提取2次,第一次加水量为10倍量,第二次加水量为8倍量,每次提取1小时;合并提取液,减压浓缩至稠,60°C真空干燥粉碎后,得到总浸膏提取物。取上述浸膏提取物,粉碎,过80目筛,与糊精以3:2的比例混合,以65%乙醇作为粘合剂,湿法制粒,干燥,整粒,包装,即得。3.质量标准研究（1）对藤龙补中颗粒中藤梨根、蛇莓、白术、茯苓、薏苡仁、槲寄生进行薄层鉴别。（2）建立制剂中野黄芩苷的含量测定方法,结果显示野黄芩苷在12.7~812.0μg/ml范围内线性关系良好,标准曲线为Y=29.954X-89.56,r=0.9999,平均加样回收率为98.69%,RSD为2.87%。经三批中试颗粒样品含量测定,本品每袋含半枝莲以野黄芩苷（C21H18O12）计算,不得少于12.65 mg。（3）建立制剂中对羟基桂皮酸的含量测定方法,结果显示对羟基桂皮酸在0.41~25.95μg/ml范围内线性关系良好,标准曲线为Y=72.632X+1.4206,r=0.9999,平均加样回收率为94.12%,RSD为2.38%。考虑到三批中试颗粒样品中对羟基桂皮酸的含量均较低（＜0.02%）,且具有非特异性,故暂不将该成分列入质量标准正文。（4）按照《中国药典》2015年版四部通则0104颗粒剂项下进行检查,表明制剂符合各项规定。4.稳定性考察经影响因素试验、加速稳定性试验（0、1、2、3、6月）以及长期稳定性试验（0、3、6、9、12、18、24月）考察,结果其各项指标在规定时间内,稳定性均良好。5.UC模型大鼠的药效研究结果显示,藤龙补中方浸膏和芹菜素均有一定的抗UC作用,与模型组相比,藤龙补中方剂量为1.62g浸膏/kg（即14.285g生药/kg）和芹菜素剂量为50mg/kg组的抗UC效果显著（p＜0.01）。结论:实验研究表明,所确定的藤龙补中颗粒的制备工艺操作简单,稳定可行,适用于工业化生产;所制备的颗粒质量可控,制剂稳定性良好,初步完成该制剂的临床前的药学研究工作,为相关新药申报工作奠定了基础。
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