【摘 要】
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目的:子宫内膜癌（endometrial cancer,EC）是女性常见的妇科恶性肿瘤之一,2019年流行病学数据显示,子宫内膜癌可能成为继乳腺癌之后的第二大高发的癌症,其发病率在发达国家及发展中国家呈现上升的趋势,因此,探究子宫内膜癌的潜在分子机制至关重要。目前研究认为EC的发生与无足够孕激素拮抗的长期雌激素刺激有关,雌激素及雌激素受体α（estrogen receptor,ERα）在子宫内膜癌
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目的:子宫内膜癌（endometrial cancer,EC）是女性常见的妇科恶性肿瘤之一,2019年流行病学数据显示,子宫内膜癌可能成为继乳腺癌之后的第二大高发的癌症,其发病率在发达国家及发展中国家呈现上升的趋势,因此,探究子宫内膜癌的潜在分子机制至关重要。目前研究认为EC的发生与无足够孕激素拮抗的长期雌激素刺激有关,雌激素及雌激素受体α（estrogen receptor,ERα）在子宫内膜癌的发生发展中起到重要作用。泛素特异性蛋白酶14（ubiquitin specific peptidase,USP14）是蛋白酶体相关的去泛素化酶之一,参与调节蛋白酶体的功能,USP14与蛋白酶体可逆性结合调节一些蛋白的降解,然而USP14对ERα的调节作用及其在EC中的作用机制尚未报道。本研究探讨了USP14在EC中稳定ERα的分子机制及其对EC生物学功能的影响。研究方法:1.数据库分析USP14表达水平与EC患者生存的相关性,并用Western blot法检测USP14在正常内膜以及子宫内膜癌组织中的表达情况并分析两组之间的差异性;2.过表达不同质量的USP14,应用Western blot检测ERα蛋白的表达水平;3.用USP14抑制剂IU1处理或外源过表达USP14质粒后,加入CHX抑制全蛋白合成以后,检测ERα蛋白降解情况;4.应用蛋白免疫共沉淀（Co-IP）验证USP14与ERα蛋白相互作用情况,以及USP14对ERα的泛素化情况;5.为了探究USP14通过ERα对子宫内膜癌生物学功能的影响,应用平板克隆试验、MTS、流式细胞周期、凋亡实验检测Ishikawa或HEC-1A细胞的增殖;6.应用Transwell实验、划痕实验验证USP14对Ishikawa细胞迁移的影响。结果:1.在子宫内膜癌组织中,USP14蛋白水平高表达且与患者较差的生存结局有关;2.过表达或用si RNA沉默USP14能够上调或下调ERα蛋白水平,而对ERα的m RNA没有明显影响,USP14通过影响ERα的降解来稳定ERα;3.USP14能够与ERα结合,并且能够改变ERα的K48相关的泛素化水平;4.敲低USP14能够抑制ERα下游与促癌相关的靶基因的表达;5.抑制USP14能够降低子宫内膜癌细胞系克隆形成能力,该生长作用的抑制与细胞的G0/G1期阻滞有关;6.在雌激素刺激的条件下,抑制USP14能够降低细胞的生存活力;7.抑制USP14（sh USP14或IU1）后,Ishikawa细胞系的迁移能力降低,相反,过表达USP14之后Ishikawa细胞的迁移能力增强。结论:1.USP14在子宫内膜癌组织中高表达,并且与预后负相关;2.USP14能够通过去泛素化K-48相关的ERα从而抑制ERα蛋白的降解;3.USP14能够通过雌激素/ERα促进子EC细胞的增殖、迁移。
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