背景及目的:机体内,磷元素通过多种存在方式,以磷稳态为原则,完成着多项重要的生命活动。当稳态失衡时,器官生理功能便受到影响,从而引起疾病的发生。低磷性佝偻病（Hypophosphatemic rickets,HR）是磷代谢异常疾病中最具代表性的一类,它以低磷血症,佝偻病的骨骼发育异常为主要特点,囊括了一系列以遗传因素为致病背景的骨代谢相关疾病。而其中,X-连锁显性遗传性低磷性佝偻病（X-linked dominant hypophosphatemic rickets,XLHR）最为常见,在其高致畸、致残率的长期摧残下,众多的患者及其家庭,乃至社会都背负着沉重的打击。在临床上,XLHR与其他类型HR患者存在极为相似的临床表现,因此,基因检测是便成为了确诊和鉴别诊断的金标准。以往的研究已证实,PHEX基因为XLHR的主要致病基因,PHEX基因突变会使得肾脏和小肠对磷的重吸收减少,进而产生低磷血症并引发骨矿化障碍。本研究中,我们对临床诊断为低磷性佝偻病的患者及其家系进行了多种测序法互补结合的基因筛查方法,以提高基因突变的检出率;同时我们更是首次以实验的方式对中国人群中的PHEX突变位点进行体外功能学研究,为患者的确诊提供更有力依据的同时,也为该病的基因突变谱、基因型-表型关系分析以及XLHR致病机制研究提供了很好的参考价值。方法:1.收集临床诊断为低磷性佝偻病的家系,对其进行临床资料分析;2.收集HR家系成员外周血提取DNA,使用Sanger测序,多重连接探针扩增技术或全外显子测序对所有家系进行基因检测;3.找出相关突变位点后,通过生物信息学分析及体外功能学实验,对部分新发突变的致病机制进行探讨。结果:本研究一共收集到了 32例临床诊断为低磷性佝偻病的患者,于临床资料分析中,除1人仅表现为矮小,其余患者均存在低磷性佝偻病特征性表现。而将发病年龄分组分析后,发病年龄与身高（长）矮小率呈现出负相关性;其次,在对所有先证者及家系进行基因测序后,27例患者被检出有PHEX基因突变,其中新发（生）突变15个,另有5例则被检出分别携带有FGF23、ENPP1、OCRL、SLC34A3等其他佝偻病相关基因的新发（生）突变;经生物信息学分析,以上新发（生）突变均被提示会影响的蛋白的结构和功能,具有致病意义;随后,选择5种PHEX新发突变进行体外功能实验,发现5个突变蛋白均存在不同程度的缺陷,表现为分子量的变小（截短蛋白）,表达水平的差异,糖基化修饰的不完全,在进一步选取其中3种进行酶活性测定后,发现其均存在酶活性的缺失。结合临床、生物信息学等分析,初步认为这3个突变具有较强的致病可能性。结论:1.HR患者中,发病年龄与身高矮小率呈负相关;2.多种测序方法的结合可以互相弥补单独应用时所产生的测序局限性;3.本研究中所有检出突变位点均被认为很有可能是导致疾病发病的致病位点;4.生物信息学分析结合体外功能学实验,可以在一定程度上解释临床表型所产生的差异。