【摘 要】
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肿瘤一直是纳米医学研究的热点之一,尽管在修饰纳米系统方面做了很多努力,但由于肿瘤的异质性,肿瘤特异性靶向仍然是一个问题。肿瘤细胞外基质的酸化为肿瘤靶向治疗提供了新的思路。槐果碱（Sophocarpine,SPO）具有广泛的药理活性,包括抑制中枢神经、抗肿瘤、平喘、镇痛抗炎等。槐果碱脂溶性强,体内吸收差,生物利用度较低,导致口服给药疗效较差等缺点限制了其进一步的开发和临床应用。本研究拟结合槐果碱和固
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肿瘤一直是纳米医学研究的热点之一,尽管在修饰纳米系统方面做了很多努力,但由于肿瘤的异质性,肿瘤特异性靶向仍然是一个问题。肿瘤细胞外基质的酸化为肿瘤靶向治疗提供了新的思路。槐果碱（Sophocarpine,SPO）具有广泛的药理活性,包括抑制中枢神经、抗肿瘤、平喘、镇痛抗炎等。槐果碱脂溶性强,体内吸收差,生物利用度较低,导致口服给药疗效较差等缺点限制了其进一步的开发和临床应用。本研究拟结合槐果碱和固体脂质纳米粒的优势,制备槐果碱固体脂质纳米粒,加以药物修饰使其具有靶向性,并对其抗肿瘤作用进行研究。本文选择高效液相色谱法（high performance liquid chromatography,HPLC）对槐果碱对照品进行定量检测,并对该方法进行方法学考察,结果显示HPLC用于测定槐果碱固体脂质纳米粒载药量和包封率,方法简单,灵敏度高。稳定性、精密度、重复率和回收率均符合要求。采用微乳法制备槐果碱纳米粒,以槐果碱为模型药物,硬脂酸为脂质相,大豆卵磷脂为乳化剂,泊洛沙姆188为助乳化剂,超声低温离心后即得。以纳米粒的包封率,载药量和粒径为评价指标,得到槐果碱纳米粒的最优处方。将制备好的纳米粒制成冻干粉保存,处方重现性好。对槐果碱纳米粒的制剂学进行评价,包括粒径及分布、Zeta电位。根据最佳处方制得的槐果碱纳米粒,其中壳聚糖修饰的纳米粒（Chitosan-Sophocarpine-solid lipid nanoparticle,CS-SPO-SLN）的平均粒径为129.8±2.1nm,Zeta电位为20±0.6mv,PDI为0.210±0.031。靶向纳米粒（Polysulfonamide-Chitosan-Sophocarpine-solid lipid nanoparticle,OSA-CS-SPO-SLN）的平均粒径为133.6±1.7 nm,Zeta电位为-24.9±0.8mv,PDI为0.188±0.015。通过粒径的变化和Zeta电位的反转,说明成功制备出CSSPO-SLN及OSA-CS-SPO-SLN。释放结果显示,24h后在p H6.5和p H7.4释放介质中槐果碱累积释放量分别为35%和13%,而在p H5.0的释放介质中达到71%。初步稳定性结果显示制备的纳米粒稳定性较低,建议制成纳米粒冻干粉。对纳米粒子进行细胞水平的研究,主要包括细胞毒性研究以及细胞摄取研究。结果显示经修饰的靶向纳米粒毒性和细胞摄取数均高于未经修饰的CS-SPO-SLN。使C57-l鼠接种源自Hepa1-6细胞的腋下肿瘤,用于评价靶向纳米粒的体内抗肿瘤效应,结果表明OSA-CS-SPO-SLN拥有最高的抗肿瘤活性,与生理盐水,Free SPO、CS-SPO-SLN组相比,在14天左右时OSA-CS-SPO-SLN的抗肿瘤效果最明显,小鼠体重无明显变化。并且利用活体成像技术,考察纳米粒在心、肝、脾、肺、肾、肿瘤等组织的药物分布,可以看到OSA-CS-SPO-SLN在肿瘤部位有蓄积。
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