【摘 要】
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Bmi1基因属于多梳基因(Po1ycomb基因)家族成员,其在维持多器官成体干细胞中起有重要作用,Bmi1基因敲除能够引起小鼠生长阻滞及成熟前衰老,但是否影响雌性生殖功能尚不清楚。
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Bmi1基因属于多梳基因(Po1ycomb基因)家族成员,其在维持多器官成体干细胞中起有重要作用,Bmi1基因敲除能够引起小鼠生长阻滞及成熟前衰老,但是否影响雌性生殖功能尚不清楚。为了明确Bmi1缺失是否通过增加氧化应激,DNA损伤及其反应,抑制卵泡发育,诱导卵泡闭锁,从而导致雌性不孕,我们将给予雌性Bmi1基因敲除(Bmi1-/-)小鼠补充抗氧化剂NAC(N-乙酰半胱氨酸),利用组织病理学、细胞生物学和分子生物学的方法比较分析野生型、Bmi1-/-以及NAC补充Bmi1-/-雌鼠的生殖表型差异,包括卵巢大小和重量、卵巢各级卵泡数量、颗粒细胞的增殖和凋亡、卵巢组织的氧化应激、DNA损伤、细胞周期和凋亡调控相关蛋白等相关指标的变化。本研究结果显示:Bmi1在卵泡颗粒细胞、卵泡膜细胞和间质细胞中均有表达;Bmi1-/-雌鼠完全不孕,排卵障碍,动情周期紊乱,主要表现为动情前期和动情期时间延长,动情后期和间期时间缩短。与野生型小鼠相比,1周龄Bmi1-/-雌鼠卵巢中原始卵泡的数量明显减少,4周龄时原始卵泡、初级卵泡以及次级卵泡的数量均明显减少,7周龄的Bmi1-/-雌鼠卵巢体积明显减小,重量减轻,卵巢中各级发育阶段的卵泡与成熟有腔卵泡数量都明显减少,但闭锁卵泡的数量较同窝野生型雌鼠明显增加。7周龄的Bmi1-/-雌鼠卵巢颗粒细胞增殖减少,凋亡增加。卵巢组织中抗凋亡蛋白Bcl-2表达水平明显下调,细胞周期依赖性激酶抑制因子p16、p19及p53的蛋白表达水平明显上调;线粒体结构和功能损伤包括线粒体数量减少、出现肿胀、嵴模糊和空泡化,卵巢ROS水平增加,抗氧化酶基因超氧化物歧化酶(SOD1、SOD2)、谷胱甘肽过氧化物酶1(GPX1)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽还原酶(GSR)及硫氧还蛋白还原酶(Txnrd)mRNA表达水平均明显降低,SOD1和SOD2的蛋白表达水平明显下调;DNA损伤指标包括磷酸化组蛋白(γ-H2A.X)、8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG)阳性细胞百分率明显增加。使用NAC处理三周后,发现补充NAC的Bmi-1-/-雌鼠ROS水平降低,抗氧化物酶SOD1和SOD2的蛋白表达水平上调;卵巢体积增大、重量增加,次级卵泡及成熟卵泡的数量有所增加,闭锁卵泡的数量明显减少。颗粒细胞增殖增加、凋亡减少,DNA损伤得到明显改善。本研究结果证明了 Bmi1缺失能够通过增加氧化应激和DNA损伤,激活p16和p19信号通路,抑制颗粒细胞增殖,促进颗粒细胞凋亡,继而抑制卵泡发育,诱导卵泡闭锁,从而导致雌性不孕。本研究不仅揭示了 Bmi1在维持雌性生殖系统功能中的作用机制,也为临床治疗女性不孕提供新的靶标和实验依据。
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