研究背景:支气管哮喘是一种发病率高、危害严重的慢性呼吸系统疾病。连锁分析、候选基因研究和全基因组关联研究等方法已发现上百个哮喘相关遗传变异,表明遗传因素在该疾病发生发展过程中的重要作用。然而这些研究主要在欧美人群中进行,且由于疾病异质性、遗传背景差异等因素,研究结果存在不一致问题,只能解释小部分的疾病遗传度,尤其是在中国人群中。探究中国汉族哮喘患者的遗传易感位点,构建汉族人群的哮喘遗传风险分层模型,对于疾病遗传机制的探究以及早期预防具有重要意义。研究目的:本研究拟应用高通量测序技术检测中国汉族哮喘患者的遗传变异,初步探究不同功能基因的变异（包括常见变异和罕见变异）与哮喘的相关性,并进行人群验证,构建哮喘遗传风险分层模型。研究方法:本研究首先通过检索文献和筛选数据库得到211个哮喘候选基因,第一阶段纳入284个哮喘病例和205个健康对照,基于Ion Torrent半导体测序平台进行靶向高通量测序,测序结果进行生物信息学注释、筛选和Sanger测序一代验证,然后进行罕见变异负荷分析和常见变异相关性分析。第二阶段采用Mass ARRAY核酸质谱基因分型方法,对第一阶段新发现的哮喘相关常见变异和35个已知的哮喘易感位点在664个哮喘病例和650个健康对照中进行人群验证,得到分型结果进行相关性分析。并进一步对两阶段人群合并分析,根据发病年龄的不同进行亚组分析,并基于多基因风险评分构建哮喘遗传风险分层模型。研究结果:第一阶段通过筛选验证,我们发现18个可疑致病的功能缺失性变异,包括10个无义突变和8个移码突变,这些变异分布于7.4%（21/284）的哮喘患者中;罕见变异负荷分析发现10个基因的罕见变异可能在哮喘患者中存在更高的变异负荷;相关性分析发现23个常见变异可能与哮喘发病风险相关（P<0.05）。在第二阶段的人群验证中,14个常见变异与哮喘名义相关（P<0.05）,7个变异在多重检验校正后有显著相关性(P<9.1×10-4)。两阶段合并分析发现,17个变异与哮喘名义相关,9个变异在多重检验校正后有显著相关性,2个变异（ALOX5,rs28395865;ALOX5,rs4987105）达到全基因组水平显著性(P<5×10-8)。亚组分析发现,与儿童时期发病的哮喘相关的变异显著多于青少年或年轻人发病亚组和成年人发病亚组。基于合并分析中有意义的变异进行多基因风险评分,我们构建了两种危险分层模型:模型1,高危组（风险评分大于14分）和中危组（风险评分10～14分）的哮喘发病风险分别是低危组（风险评分小于10分）的7.2倍(95%CI:4.895-10.648,P=2.071×10-23)和2.3倍(95%CI:1.872-2.828,P=1.905×10-15);模型2,高危组（风险评分大于8分）和中危组（风险评分4～8分）的哮喘发病风险分别是低危组（风险评分小于4分）的6.1倍(95%CI:3.623-10.156,P=7.086×10-12)和2.0倍(95%CI:1.621-2.423,P=2.624×10-11)。结论:本研究首次在中国汉族哮喘患者中进行了较大规模的高通量测序研究,发现了可能与汉族哮喘患者相关的新的遗传变异（包括罕见变异和常见变异）,对常见变异进行了人群验证,并构建了哮喘遗传风险分层模型。这些发现为进一步阐明哮喘的发病机制,同时为哮喘遗传风险评估提供了新的证据,研究结果有待进一步独立队列验证和功能探究。