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经肝动脉化疗栓塞（Transcather Arterial Chemo-Embolization,TACE）是目前治疗不可切除中晚期肝癌的一线临床疗法,栓塞剂在其中起到重要的作用。然而当前栓塞剂普遍存在“流动性-栓塞性困境”。例如,基于碘油的经典化疗栓塞（C-TACE）是目前评价栓塞治疗效果的“金标准”。尽管碘油具有良好的流动性,可弥散到肝癌末梢血管网,但其栓塞强度低,导致血供复通。为了解决这一问题,本研究在前期温敏纳米凝胶血管栓塞剂的工作基础上,进一步设计了具有核壳刷状结构的h PNA温敏纳米凝胶,用于实现碘油乳液的稳定化,所构建的温敏纳米凝胶Pickering碘油乳液（Thermosensitive Pickering Gel Emulsion of Lipiodol,TPGEL）具有优异的体内外（室温和体温）稳定性。与通常的纳米凝胶Pickering乳液不同,TPGEL具有良好的温敏溶胶-凝胶相变行为,在人体温度下不破乳,形成均一的乳液凝胶,将碘油“锁在”乳滴结构中,不但保留有碘油X射线成像能力,还有效解决了栓塞剂面临的“流动性-栓塞性困境”,实现末梢长效铸型栓塞,提高肝癌血管栓塞疗效。主要研究结果如下:（1）深入研究了纳米凝胶分子尺寸对其相变行为的影响:采用乳液聚合方法制备了三种不同粒径（80、200、300 nm）的聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯）（p（N-isopropylacrylamide-co-butyl methylacrylate）,PIB）单分散纳米凝胶,以及线性PIB聚合物。采用透射电镜（TEM）和原子力显微镜（AFM）对PIB纳米凝胶的形貌进行了研究。通过TEM观察水溶性染色剂磷钨酸在不同温度与纳米凝胶的结合情况,评价了纳米凝胶在不同温度下亲疏水性的差异。当温度从25℃升至37℃时,PIB纳米凝胶由亲水转变为疏水,由溶胀态转变为收缩态,之后在疏水作用下相互团聚形成凝胶,宏观上由液体转变为固体。流变学研究表明,PIB-200在室温下粘度仅为33.1m Pa·s,而线性聚合物PIB-L的粘度为71.9 m Pa·s。除此之外,纳米凝胶PIB-200及PIB-80的流动栓塞指数（FE Index）分别为132、302,都明显高于线性聚合物PIB-L（114）。通过以上研究可以得出结论:温敏纳米凝胶兼具良好的流动性和栓塞性,能够有效解决栓塞剂的“流动性-栓塞性困境”。（2）发展了基于微流控芯片技术的体外血管栓塞评价模型,并用于评价温敏纳米凝胶及碘油的持久栓塞及末梢栓塞效果:血管模拟管道直径范围20-1000μm,压力监测系统能够对推注过程及推注后栓塞系统内压力的变化做出响应。研究结果表明,在相同条件下,推注结束后,经碘油栓塞的系统压力在1 min内下降至栓塞前水平,说明碘油栓塞强度不足,被冲刷出芯片。PIBI-6150和PIBI-2240栓塞后系统压力维持相对高压,能够实现模拟系统的持久栓塞。除此之外,粘度为25 m Pa·s的PIBI-2240在保留有足够栓塞能力的同时能够将所有管道分支全部栓塞,而粘度为328 m Pa·s的PIBI-6150无法流入小于200μm的管道。以上实验证明PIBI-2240在保留持久栓塞性能的同时还具有优于PIBI-6150的末梢栓塞效果。（3）温敏纳米凝胶Pickering碘油乳液（TPGEL）的制备及表征:采用二次种子乳液聚合的方法制备了三种具有核壳结构的p（N-isopropylacrylamide-acrylic acid）纳米凝胶（h PNA-1,h PNA-2和h PNA-3）,以及无规共聚的u PNA温敏纳米凝胶。通过TEM观察发现,三种h PNA纳米凝胶具有明显的核壳结构,且随着AA含量的增多,壳层厚度逐渐变厚。在6～10 wt.%浓度范围内,四种温敏纳米凝胶均可在室温（25℃）下形成稳定的TPGEL（油含量10-30%）,而h PNA-2纳米凝胶稳定的TPGEL在37℃下即使发生溶胶-凝胶相变,也未见破乳。另外,TPGEL的流变学检测表明,其溶胶态粘度为90 m Pa·s(300 s-1剪切速率),转变为凝胶态后,模量为320 Pa,屈服应力为70 Pa,零切粘度可达5500 Pa·s,在所有的TPGEL中均为最优。这表明h PNA-2稳定的TPGEL兼具良好的流动性和栓塞性,有效解决了临床血管栓塞剂面临的“流动性-栓塞性困境”,对肝癌末梢血管实现了高效的“铸型性”栓塞,从而改善由于栓塞不足导致的乏氧微环境及不利的免疫微环境。（4）TPGEL在VX2兔肝癌模型上的治疗效果评价:正常兔肾动脉栓塞效果表明,与碘油相比,在4周的观察时间内,h PNA-2稳定的TPGEL从肾主动脉到末梢血管都实现了持久的铸型栓塞及长效成像效果。在此基础上,进一步开展VX2兔肝癌模型上的血管栓塞治疗效果评价。结果表明,在术后3周该TPGEL实现了良好的肝癌栓塞治疗效果,其VEGF和CD31表达水平明显低于碘油+明胶海绵栓塞组。另外,h PNA-2稳定的TPGEL能有效改善栓塞后的肿瘤缺氧微环境,显著抑制肝癌侧枝循环的建立,抑制肝癌的复发与转移。肝癌组织荧光切片表明该TPGEL能够有效地锁定碘油,避免被血流冲刷代谢,从而使其具备长效X射线成像能力。综上所述,本论文在深入研究PIB温敏纳米凝胶的分子尺寸对其溶胶-凝胶相变行为影响的基础上,采用微流控芯片技术构建了体外模拟栓塞评价装置,并对温敏纳米凝胶血管栓塞剂PIBI-2240的血管栓塞行为进行了体内外评价。同时发展了温敏纳米凝胶Pickering乳化碘油（TPGEL）,以解决碘油栓塞性差、易快速代谢的问题。体内外评价表明,TPGEL能够实现长效显影及长效末梢栓塞,有效地提高了碘油肝癌介入治疗的长期疗效。