局部麻醉药在现代医疗中具有重要的应用价值,盐酸丁卡因作为一种酯类局部麻醉药物,主要用于粘膜麻醉,作用迅速,对粘膜上皮损伤小,不影响眼压及瞳孔,在眼科表面麻醉应用中具有独特的优势。对已有原料药工艺进行改进符合绿色化学理念的要求,探索更好的盐酸丁卡因合成工艺具有重要的价值和意义。查阅和分析国内外文献可知,目前盐酸丁卡因合成路线普遍存在以下几个方面的不足之处:原料价格高且难得、需要昂贵的催化剂、反应条件苛刻、反应时间长且收率低、环境污染严重等问题。此外,局部麻醉药易存在多晶型和溶剂化物的问题,而盐酸丁卡因的多晶型现象尚需进一步明确。随着国内外对药物的稳定性、临床的有效性、药物的安全性的要求越来越高,科研人员开始逐渐重视药物多晶型的存在与药物安全之间的关系。同一种药物的不同晶型在理化性质和临床疗效方面可能存在显著差异,因此药物晶型的定性定量分析在晶体药物产品的研发和生产过程是不可或缺的。本文对盐酸丁卡因的合成工艺与晶型定性定量进行了研究,主要内容包括:(1)盐酸丁卡因的合成工艺研究通过探索获得的合成路线为:以苯佐卡因为原料,经过N-烷基化、酯交换及成盐步骤得到盐酸丁卡因。N-烷基化反应的较优工艺条件为:以苯佐卡因与溴丁烷为原料,有机碱A为催化剂,乙腈为溶剂,苯佐卡因:溴丁烷:有机碱A:乙腈=1:2:2:0.3,反应温度为120℃,反应时间为3 h,优化后收率较文献值提高了7.7%,时间缩短了约7 h。酯交换反应的较优工艺条件为:以对丁氨基苯甲酸乙酯和二甲基乙醇胺为原料,对丁氨基苯甲酸乙酯:二甲基乙醇胺=1:1.5,反应温度为100℃,反应时间为11 h,分批加入二甲基乙醇胺,收率为71.4%。优化后的收率及纯度均得到了提高。成盐反应的较优工艺条件为:丁卡因乙醇溶液中直接通入干燥的HCl气体,丁卡因:乙醇=1:2,HCl气体的溢出速度为260气泡/min。按对丁氨基苯甲酸乙酯计算收率较文献值提高了23.5%。经过研究,以苯佐卡因计算总收率为53.3%,纯度为99.2%(HPLC)。总之,通过改变反应溶剂及配比,反应物投料方式和催化剂所获得的新工艺收率较文献值提高了25.3%,较大幅度提高了原子利用率。(2)盐酸丁卡因晶型定性定量研究利用冷却结晶法制备盐酸丁卡因晶型A,碱基成盐法制备晶型B,通过差示扫描量热(DSC)、粉末X射线衍射(PXRD)、红外光谱(IR)、拉曼(RM)、电镜(SEM)分析方法对其进行定性分析。晶型A的熔点为150℃,晶型B的熔点为140℃,室温时,晶型B为热力学稳定产物,100-120℃时,晶型A为热力学稳定产物,两者为互变体系。分析不同检测技术,发现DSC法利于晶型A和晶型B定量分析,两种晶型的吸热峰相差10℃。在分别考察晶型A和晶型B样品质量与热量线性关系的基础上,通过配制不同含量的混晶样品,建立晶型含量与吸热峰热焓值的线性关系绘制标准曲线,在一定范围内晶型A的回归方程为y=0.899x+0.192,R~2=0.9937,晶型B回归方程为y=0.331x+21.328,R~2=0.9991,结果表明线性关系良好。同时采用平衡法考察了盐酸丁卡因不同晶型的溶解度情况,选择合适的经验方程对溶解度数据进行拟合,拟合结果与实验数据基本吻合。利用van?t Hoff方程估算得到溶解过程中的溶解熵和溶解焓,其溶解过程是吸热和熵驱动的。