靶向10-羟基喜树碱脂质纳米药物载体的制备和性能研究

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普通的药物存在着很多缺陷而不能达到理想的抗癌效果,例如:药物作用的半衰期短、靶向性低、系统毒性高等,因此,设计和构筑新型的药物传递系统,在克服以上缺点、提高药物抗癌效果方面具有非常重要的意义。10-羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin,HCPT)是一种广谱性的抗癌药物,但是其结构的不稳定性、易引起多药耐药性的产生、较高的系统毒性等因素明显地制约了它在临床上的应用,本研究的目的是开发一种新型的药物传递系统,提高HCPT的抗癌效率、逆转多药耐药性、促进HCPT在临床上的应用。本研究以硬脂酸甘油酯作为药物载体的内核,HCPT作为模型药物包裹在其中,木葡聚糖作为载体的外壳,制备出了粒径小且均一的固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)。同时也测试了 SLN/HCPT的体外抗肿瘤活性、在肿瘤细胞以及亚细胞的药动学性质、荷瘤小鼠体内的药动学性质、荷瘤小鼠体内的抗肿瘤活性。SLN/HCPT表现出很好的缓控释性、对耐药性肝癌的生长表现出较强的抑制作用。SLN/HCPT能够促进药物在耐药性的HepG2/HCPTcells以及细胞核内聚集,延长了药物在小鼠血液的循环时间,有效地抑制了肿瘤的生长,表现出较强的抗癌活性,有效地逆转多药耐药性。在以上的基础上,以大豆油作为药物载体的内核,HCPT作为模型药物包裹在其中,木葡聚糖作为载体的外壳,制备出了粒径小且均一的纳米结构脂质药物载体(nanostructured lipid carriers,NLC)。测试了 NLC/HCPT 在体外抗肿瘤活性、在肿瘤细胞的积累情况,验证了NLC/HCPT进入细胞的机制,探究了 NLC/HCPT在荷瘤小鼠体内的药动学性质以及生物组织分布,测试了 NLC/HCPT在荷瘤小鼠体内的抗肿瘤活性。NLC/HCPT表现出很好的缓控释性、对耐药性肝癌的生长表现出较强的抑制作用。NLC/HCPT主要以内呑作用进入到耐药性的HepG2/HCPTcells里,并且促进了药物在HepG2/HCPTcells的聚集。NLC延长了 HCPT在小鼠血液的循环时间,促进了 HCPT在肿瘤的聚集,降低了对其他正常组织的毒副作用,有效地抑制了肿瘤的生长,表现出较强的抗癌活性,有效地克服了多药耐药性。本研究设计出了新型纳米药物传递系统,在实现靶向性、降低系统毒性、逆转多药耐药性等方面提供了一些实验依据和借鉴。
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