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目的:观察加味酸枣仁汤对阿尔茨海默病模型大鼠认知记忆功能的作用,并探讨其可能机制。方法:雄性SD大鼠72只,采用随机数字表法分为:正常组、模型组、艾司唑仑组、加味酸枣仁汤组（低剂量组、中剂量组、高剂量组）,每组12只。采用D-半乳糖和Aβ1-42双因素制备阿尔茨海默病大鼠模型,予以大鼠100mg/kg/d的剂量腹腔注射5%D-半乳糖,连续注射42天;在实验第21天,大鼠右侧海马区予以注射Aβ1-42,正常组不予注射。加味酸枣仁汤低、中、高剂量组自造模开始分别按5.94g/kg/d、11.88g/kg/d、23.76g/kg/d剂量灌胃给药,模型组予以等体积的0.9%氯化钠注射液灌胃,连续给药42天;艾司唑仑组于Aβ1-42注射后第2天按0.1mg/kg/d剂量灌胃,连续给药21天;正常组不予用药。连续给药42天后,采用Morris水迷宫实验来评价AD模型大鼠的认知记忆能力;运用多功能大鼠自主活动记录仪检测大鼠的自主活动;检测大鼠6:00、12:00、18:00、24:00时4个时间点的体温。行为学实验完成后,取大鼠的血清、脑脊液、海马及下丘脑样本,ELISA法检测大鼠血清5-HT、5-HIAA、IL-1β、TNF-α和脑脊液MT水平,实时荧光定量PCR检测下丘脑中Bmal1 mRNA、Clock mRNA表达,Western blot检测大鼠海马CX3CL1的表达,免疫组织化学检测大鼠海马组织Tauser199、MTR的表达以及大鼠海马HE染色观测病理变化。结果:1.大鼠自主活动与体温节律变化与正常组比较,模型组大鼠自主活动次数增加（P<0.01）;与模型组比较,加味酸枣仁汤低、中、高剂量组和艾司唑仑组大鼠自主活动次数均明显减少（P<0.01）,各用药组之间无显著性差异。造模后,模型组大鼠不同时间点体温变化较大,节律出现紊乱,12:00体温明显高于其他组（P<0.01）;各用药组仍维持正常的体温节律,在12:00时体温最低,24:00体温最高。2.加味酸枣仁汤对AD模型大鼠学习记忆功能的影响2.1定位航行实验:各组大鼠随着训练次数的增多,上台潜伏期逐渐缩短;与正常组比较,模型组大鼠上平台潜伏期明显延长（P<0.05,P<0.01）;与模型组比较,从训练第3天开始各用药组大鼠上平台潜伏期均缩短,以艾司唑仑组和加味酸枣仁汤中剂量组更为显著（P<0.01）,第6天,加味酸枣仁汤不同剂量组之间,又以加味酸枣仁汤中剂量组上平台潜伏期最短（P<0.05）。各组大鼠上台前路程也呈现缩短趋势。与正常组比较,模型组大鼠上台前路程明显增加（P<0.05,P<0.01）;从第3天开始,艾司唑仑组和加味酸枣仁汤中剂量组大鼠上台前路程较模型组明显缩短（P<0.05）。2.2空间探索实验:相比模型组,其余各组大鼠穿越原平台所在位置的次数和在目标象限内停留的时间都有所提高,其中正常组、加味酸枣仁汤中剂量组穿越平台次数明显增多（P<0.05）;正常组、加味酸枣仁汤中剂量组、艾司唑仑组大鼠在目标象限内的停留时间明显延长（P<0.05）。2.3组织病理学改变大鼠海马CA1区HE染色结果显示:正常组大鼠海马CA1区神经细胞排列整齐,细胞结构完整、清晰,细胞核圆大;模型组大鼠海马CA1区大部分神经细胞正常结构消失,胞核区域深染,胞核肿胀、碎裂,细胞变形,形态不规则;与模型组相比较,加味酸枣仁汤组和艾司唑仑组大鼠海马CA1区的细胞结构清晰,排列较为规则,细胞核肿胀和碎裂较少,其中又以加味酸枣仁汤中剂量组和艾司唑仑组更接近正常组。大鼠海马CA1区Tauser199免疫组化结果:与正常组比较,模型组大鼠海马CA1区Tauser199阳性细胞数明显增加（P<0.01）,而各用药组大鼠Tauser199阳性细胞数表达均低于模型组（P<0.01）,其中加味酸枣仁汤中剂量组、艾司唑仑组表达最少。3.加味酸枣仁汤对AD模型大鼠5-HT、5-HIAA、MT、MTR的影响模型组大鼠血清5-HT、5-HIAA浓度明显低于正常组（P<0.01）;艾司唑仑组和加味酸枣仁汤中剂量组血清5-HT含量明显高于模型组（P<0.01）。各给药组大鼠血清5-HIAA含量均高于模型组（P<0.01,P<0.05）。模型组大鼠脑脊液MT浓度明显低于正常组（P<0.01）,与模型组相比,加味酸枣仁汤组和艾司唑仑组大鼠的MT浓度均有所升高（P<0.01）;其中又以加味酸枣仁汤中剂量组升高最为显著（P<0.05）。MTR免疫组化结果:与正常组比较,模型组大鼠海马CA1区MTR阳性表达细胞数量减少,排列分散,颜色较浅,阳性表达信号弱（P<0.01）;与模型组比较,各用药组大鼠海马CA1区MTR阳性表达细胞增多,染色较深,信号强（P<0.05）,加味酸枣仁汤组中又以加味酸枣仁汤中剂量组为著（P<0.01）。4.加味酸枣仁汤对AD模型大鼠炎症的影响模型组大鼠海马中CX3CL1表达较正常组明显下调（P<0.01）;而各给药组大鼠CX3CL1表达较模型组均明显上调（P<0.01）。与正常组比较,模型组大鼠血清中IL-1β、TNF-α含量明显增加（P<0.01）,而各用药组大鼠血清中的IL-1β、TNF-α明显减少（P<0.01）,加味酸枣仁汤组中以加味酸枣仁汤高剂量组大鼠血清中的IL-1β、TNF-α减少幅度最小。5.加味酸枣仁汤对AD模型大鼠下丘脑钟控基因的影响与正常组比较,模型组大鼠Bmal1 mRNA、Clock mRNA表达均明显下调（P<0.01,P<0.05）。与模型组比较,各给药组大鼠Bmal1 mRNA、Clock mRNA表达均明显上调（P<0.01,P<0.05）。其中加味酸枣仁汤高剂量组大鼠Bmal1mRNA、Clock mRNA表达上调幅度较小（P<0.01）。结论:1.加味酸枣仁汤对AD大鼠认知记忆功能具有改善作用。2.加味酸枣仁汤可能通过改善AD模型大鼠的睡眠,上调Bmal1 mRNA、Clock mRNA表达,促进MT、5-HT分泌,增加MTR表达,从而改善AD大鼠认知记忆功能;3.加味酸枣仁汤可能通过上调AD模型大鼠海马中CX3CL1的表达,降低IL-1β、TNF-α水平,减轻炎症反应,从而降低Tau蛋白磷酸化。4.加味酸枣仁汤和艾司唑仑均对改善AD大鼠睡眠障碍,改善认知功能具有积极作用,提示使用改善睡眠药物调整睡眠可能对AD疾病的病程进展起到一定的预防作用。