在我国,胃癌发病率和死亡率均很高,胃癌转移到肝脏时有发生,是造成胃癌死亡的相关因素。据文献报道,胃癌患者发现肝转移的比例大约在5%-9%。由于对胃癌开展早期的筛查国家很少,而胃癌本身症状比较隐匿,导致大部分患者就诊时多为晚期,并且这些病人常常伴有其他部位远处转移,因而导致根治性手术切除率低、术后转移复发率高、患者的生存率很不乐观。和结肠癌肝转移行肝切除术的积极态度进行对比,胃癌肝转移手术治疗仍存在较大争议,切除率较低,造成这种原因通常是因为肝转移只是胃癌远处转移中的一部分,同时还包括肝外转移如淋巴结的广泛种植、腹膜种植,以及周围脏器、大血管的浸润。因此,研究与胃癌肝转移密切相关的临床病理因素,及早发现并采取积极对策,无疑是提高胃癌肝转移的诊治水平和生存率的关键所在。胃癌肝转移是一个多步骤、多因素参与的极其复杂的过程,经过癌细胞从原发癌灶脱离、细胞外基质的破坏、脉管浸润、转移脏器新生血管形成再增殖等过程。在此过程中各自的粘附分子、血管新生因子、细胞外金属基质蛋白酶等多种癌基因出现异常。目前研究认为癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、肝细胞生长因子受体(C-met)、基质金属蛋白酶(MMP)、环氧化酶2(COX-2)血管内皮生长因子(VEGF)、微血管密度(MVD)及E-钙粘素(E-cad)等在胃癌的侵袭、转移中起着重要的作用。如何从众多的影响因素中筛选出与胃癌肝转移联系最为紧密的因素作为预测胃癌肝转移的有效指标有着重要的临床意义,也是我们临床医生迫切希望解决的问题。本研究拟通过对胃癌患者临床资料的分析及与胃癌肝转移相关生物分子的检测,以期能阐明各种因素与胃癌肝转移之间的联系,找到较为准确的预测胃癌肝转移的方法。因此,我们的实验研究设计如下：(1)通过回顾性的病例研究,探讨胃癌术后肝转移与相关的临床病理因素之间的联系。(2)检测刂CEA、AFP、C-met、MMP、COX-2、VEGF、MVD和E-cad等8种分子生物学指标在胃癌中的表达,并用统计学的方法筛选出与胃癌肝转移联系最为密切的因子。(3)联合检测以上实验筛选出的相关因子在胃癌中的表达,并进行一系列的诊断试验,对各种诊断试验进行评价,寻找较为理想的胃癌肝转移的诊断模型。第一章胃癌肝转移临床病理特点分析目的：胃癌肝转移作为最常见的转移途径之一,尚缺乏有效的预测、评估指标,本文即探讨胃癌肝转移与其临床病理因素之间的关系,以便于评估胃癌肝转移危险因素,寻找潜在的危险因子。方法：回顾性分析2002年5月至2012年5月间收治的47例胃癌肝转移患者的病例资料随访,并与同期收治的无转移的745例胃癌病例资料进行比较,分析影响肝转移的临床病理因素。结果：①792例胃癌患者发生肝转移47例,占5.9%(47/792)。②单因素分析结果显示Borrmann分型(x2=11.2,P=0.019)、浸润深度(x2=4,P=0.042)、淋巴结转移(x2=13.9,P=0.000)、腹膜侵犯(x2=7.7,P=0.028)和脉管癌栓(x2=20.4,P=0.000)等5项指标与胃癌肝转移有关。③多因素logistic回归分析发现,脉管浸润(OR=8.975,P=0.000)、浆膜浸润(OR=3.657,P=0.022)、淋巴结转移(OR=6.752,P=0.000)等3项指标与胃癌肝转移有关,是影响胃癌肝转移最重要的因素。④单因素分析结果显示,性别、年龄、肿瘤部位、大体形态和肿瘤长径与胃癌肝转移无关。结论：①腹膜侵犯、脉管浸润、淋巴结转移、以及肿瘤Bormann分型、浸润深度等5项指标都与胃癌肝转移有关。②脉管浸润、浸润深度和淋巴结转移等3项指标是影响胃癌肝转移的重要因素。第二章胃癌肝转移潜在危险因子的多因素分析目的：联合检测胃癌的多个免疫组化指标,探讨各指标与胃癌肝转移的关系。方法：用免疫组织化学(SP法)检测80例胃癌术后的肿瘤组织中CEA、AFP、 C-met, MMP、COX-2、VEGF、MVD和E-cad的表达,t检验分别分析各指标与胃癌肝转移的关系,Logistic回归进行多因素分析。结果：①CEA、AFP、VEGF、MVD和E-cad等5项免疫组化指标在肝转移组和无肝转移组的表达有显著性差异(P<0.05),而C-met、MMP11和COX-2在两组中表达无显著性差异(P>0.05)②逐步Logistic回归多因素分析(α入=0.10,α出=0.15)显示,CEA、VEGF和E-cad等3项指标进入模型方程,可解释肝转移发生原因的71.8%(r2=0.718)结论：①8项免疫组化指标中,CEA、VEGF和E-cad与胃癌肝转移相关。②CEA、COX-2和MVD可作为预测胃癌肝转移的候选指标。第三章联合检测CEA、VEGF和E-cad mRNA表达在胃癌肝转移中的意义目的：在接受根治性切除术的胃癌病人中13.0%-30.0%将最终出现肝转移。为提高再手术切除率,早期预测和诊断胃癌术后肝转移就尤为必要。在第二章研究基础上,进一步探讨CEA、VEGF和E-cad的mRNA表达与胃癌术后肝转移的关系,以评价它们在预测胃癌肝转移中的作用以及临床应用的可行性。方法：RT-PCR法检测280例胃癌患者肿瘤标本中CEA、EGF和E-cad的mRNA的表达水平,以CEA、VEGF和E-cad为指标预测胃癌术后肝转移的发生,并以单指标法、平行试验和系列试验评价该诊断试验。结果：①280例行根治术的胃癌患者中,根据诊断金标准,术后4年内有39例发生肝转移(13.9%)。②CEAmRNA表达呈阳性230例,VEGFmRNA表达呈阳性208例,E-cadn1RNA表达呈阳性192例。③单独以CEA为术后肝转移预测指标,诊断实验灵敏度为100%,特异度为20.7%；单独以VEGF为预测指标,诊断实验灵敏度为92.1%,特异度为28.6%；单独以E-cad为预测指标,诊断实验灵敏度为87.1%,特异度为37.4%。④以三指标联合检测平行实验,诊断灵敏度为100%,特异度为9.13%；若以三指标联合检测系列试验,诊断灵敏度为89.7%,特异度为883%。结论：①分别以CEA、VEGF和E-cad单独为胃癌术后肝转移预测指标时,灵敏度和特异度不全满意,分别为(100%和20.7%,92.1%和28.6%,87.1%和37.4%),因此不适合以单一指标预测胃癌术后肝转移的发生。②三指标联合检测平行实验时,灵敏度和特异度分别为100%和9.13%,特异度有较大降低,因此平行实验不适合用于三指标联合检测预测胃癌术后肝转移。③系列实验时灵敏度和特异度均较高(89.7%和88.3%),可作为联合检测三指标预测胃癌术后肝转移的有效诊断方法。