论文部分内容阅读
第一部分、孤儿核受体Nur77通过调控MMP-9/E-cadherin信号轴促进结直肠癌的侵袭和转移 孤儿核受体Nur77属于核受体家族成员，在肿瘤中发挥着重要的功能，但其在结直肠癌侵袭和转移中的作用尚不清楚。我们通过分析86例临床结直肠癌组织标本发现，Nur77在结直肠癌组织中存在显著的高表达，且其表达程度的高低与肿瘤的TNM分期及淋巴结转移正相关。体内外的实验表明，过表达Nur77可显著增强结直肠癌细胞的侵袭能力，而稳定敲低Nur77则明显减弱结直肠癌细胞的侵袭和转移能力。进一步我们发现，基质金属蛋白酶9（MMP-9）是Nur77的新型靶基因，Nur77通过直接结合到MMP-9的启动子区域调控其表达。功能上，Nur77对上皮间质转换的关键分子E-cadherin的表达调控依赖于MMP-9。在临床结直肠癌组织标本中，Nur77的表达量与MMP-9呈正相关性，与E-cadherin的表达呈显著的负相关性。另外，我们还发现缺氧和前列腺素2（PGE2）可以激活Nur77/MMP-9/E-cadherin信号轴。我们的研究首次证明孤儿核受体Nur77可通过调控MMP-9/E-cadherin信号轴促进结直肠癌的侵袭和转移。 第二部分、Nur77通过调控炎症和免疫细胞中TNF-α的分泌以及CSF-1R的表达介导肿瘤的侵袭和转移 作为核受体家族中的一员，孤儿核受体Nur77在机体的炎症和免疫方面发挥着重要作用，但是其在肿瘤微环境中所发挥的功能尚不明确。我们发现，与野生型小鼠相比较，敲除Nur77的小鼠呈现出了更明显的肿瘤细胞的侵袭和转移。体外实验表明，与来源于Nur77+/+小鼠腹腔巨噬细胞体外培养的条件性培养基(CM1)相比，来自Nur77-/-小鼠腹腔巨噬细胞体外培养的条件性培养基(CM2)能够更显著地促进肿瘤细胞的上皮间质转化，并显著增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。进一步的研究，我们还发现促炎因子TNF-α在CM2所诱导的肿瘤细胞上皮间质转化以及肿瘤细胞的侵袭和转移过程中发挥着重要的作用。此外，我们的研究还发现集落刺激因子-1受体(CSF-1R）是Nur77的新型靶基因。Nur77所诱导的CSF-1R表达上调可显著增强炎症及免疫细胞的迁移能力。体内实验发现，Nur77-/-小鼠所形成的肿瘤中炎症细胞浸润数量明显少于Nur77+/+小鼠。总之，我们的研究表明Nur77的表达在宿主的抗肿瘤免疫应答过程中发挥关键作用，宿主Nur77的表达可抑制肿瘤细胞的转移。