【摘 要】
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动脉粥样硬化（AS）是人类健康的主要威胁因素之一。在AS初始阶段,巨噬细胞过量的吞噬天然低密度脂蛋白（LDL）和氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）进而转化成泡沫细胞,泡沫细胞在内膜中沉积从而导致AS的形成。目前,越来越多的证据表明,动脉内膜中的酸性细胞外微环境可能直接影响动脉粥样硬化的形成,但其潜在机制尚不清楚。因此本文通过模拟体内细胞外酸性微环境的基础上,使用原子力显微镜（AFM）、透射电镜、傅里
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动脉粥样硬化（AS）是人类健康的主要威胁因素之一。在AS初始阶段,巨噬细胞过量的吞噬天然低密度脂蛋白（LDL）和氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）进而转化成泡沫细胞,泡沫细胞在内膜中沉积从而导致AS的形成。目前,越来越多的证据表明,动脉内膜中的酸性细胞外微环境可能直接影响动脉粥样硬化的形成,但其潜在机制尚不清楚。因此本文通过模拟体内细胞外酸性微环境的基础上,使用原子力显微镜（AFM）、透射电镜、傅里叶红外光谱（FT-IR）、琼脂糖凝胶电泳、Swiss同源建模、单分子力谱和细胞实验等实验方法,探究了酸性条件下LDL/oxLDL的力学性质、三维结构以及分子识别的变化规律。本论文主要包括以下几个方面:1.生物力学性质。制备LDL/oxLDL的单颗粒样本,使用AFM对其生物力学性质在不同酸度（p H 7.4～p H 4.4）的液相生理条件下进行原位动态的连续检测。统计结果表明:氧化会造成LDL的杨氏模量显著降低和粘附力的显著升高,微酸性条件（p H 6.4）下就能够显著降低LDL和oxLDL的杨氏模量,但对其粘附力无明显影响。和LDL相比,oxLDL颗粒更软、更粘,酸化的细胞外微环境能够诱导LDL/oxLDL变的更加柔软。2.正常生理条件下的结构。验证了使用NP-40剔除LDL的脂质成分在生理状态下暴露apoB-100三维结构的方法的可行性,通过整合现有模型和本实验相关实验数据（包括AFM、TEM、FT-IR、Swiss同源建模、疏水性分析等）,对apoB-100的模拟结构进行了修正,得出其在液相生理状态下的结构（α1-β1-α2-β2-α3）呈“17+22+19+35+13 nm”分布的结论。3.酸性条件下的结构。模拟细胞外酸性微环境,评价其对LDL/oxLDL的颗粒尺寸和结构的影响。实验结果表明:（1）在逐渐酸化的过程中（p H 7.4～p H 4.4）不会造成LDL和oxLDL整体结构的崩塌或蛋白组分的释放,但在这个过程会显著降低LDL/oxLDL的高度并导致其颗粒尺寸先增大（p H6.4）后减小（p H 4.4）并伴随着胆固醇的释放;（2）氧化会造成LDL的蛋白质肽链（apoB-100）的断裂,且两个断裂位点很有可能是位于其C端的α3结构域;（3）在逐渐酸化的过程中会造成LDL/oxLDL二级结构的显著变化,主要表现为α螺旋含量的升高和β折叠的降低;（4）酸化和氧化会导致apoB-100肽链结构的凝聚、三维结构的崩塌及其自身与脂质结合能力的降低。4.正常和酸性条件下的分子（或受体）识别。通过四种方法（单分子力谱、免疫电镜、基于AFM的分子识别、细胞识别）,检测酸性条件对LDL/oxLDL与LDLR/CD36之间分子识别的影响,或者在不同p H条件下检测LDL/oxLDL与内皮细胞之间的相互作用力或识别吞噬作用,从而评估酸性对LDL/oxLDL生物学功能的影响。实验结果表明:酸性条件（p H 6.4）下,LDL与LDLR之间的相互作用显著降低,LDL与内皮细胞之间的相互作用力显著降低;氧化会造成内皮细胞对oxLDL的过度识别和吞噬,但oxLDL与内皮细胞和CD36之间的相互作用不受p H的调控。综上所述,本文对处于生理、酸性件下的LDL/oxLDL的生物力学性质、结构和分子识别的变化规律进行了层层递进的探究并修正了LDL的三维结构模型,初步论证了生理和病理条件下LDL/oxLDL诱发动脉粥样硬化的病理基础,这将为动脉粥样硬化的防治与药物研发提供依据或新思路。
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