背景和目的智力障碍(mental retardation，MR)是一种严重危害儿童身心健康的综合症，为主要出生缺陷之一；其发病率高、病因复杂、危害性大，在全世界发病率约为2-3%，已经成为一个世界范围内的社会问题[1、2]。智力障碍给患者造成终生痛苦，同时为家庭及社会带来沉重的经济负担，因此，做好智力障碍的诊断及筛查工作并研究清楚智力障碍的发病机理备受世界关注。智力障碍的病因复杂，既有外在的环境因素又有内在的遗传因素。近年来，遗传因素在病因构成中日显突出，包括各类型的染色体异常、单基因突变或多基因突变等，而受检测技术条件的限制，近50%MR原因不明确[3]。因此，深入研究智力障碍的遗传学机理，将遗传性智力障碍筛查与诊断用于重点人群孕前一级预防、降低和消除高危人群再生育风险，是防治先天性智力障碍有效的途径。本文旨：（1）对372例智力障碍患者进行遗传学筛查并对不明原因智力障碍基因拷贝数变异（copy number variations，CNVs)高发区上的智障候选基因（ALDOA、TBX6、CYFP1、Nde1）进行探索性遗传学分析；（2）整合多种遗传学检测技术深入研究两例特殊核型智障病例的遗传学机理。方法（1）使用G显带染色体核型分析技术、多重连接依赖性探针扩增技术（Multiplexligation-dependent probe amplification MLPA）对智障患者进行遗传学筛查；建立多重PCR对不明原因智障患者拷贝数变异高发区16p11.2、16p13.11、15q11.2上的四个智障候选基因ALDOA、TBX6、CYFP1、Nde1进行探索性遗传学分析。（2）整合多种分子遗传学技术：多重连接依赖性探针扩增技术（MLPA）、微阵列比较基因组杂交技术（Array-based Comparative Genomic Hybridization, Array-CGH）、以单核苷酸多态性基因分型为基础的微阵列技术（single nucleotide polymorphisms array, SNP array）及短串联重复序列（STR）检测技术对两例特殊核型MR病例进行遗传学分析与验证。结果1.372例智力障碍患者中异常核型78例，占20.96%，亚端粒微重排7例，占2.0%。不明原因MR拷贝数变异高发区内的智障候选基因遗传学筛查结果显示1例疑似阳性病例。2.发现一例新染色体异常核型:45,XX,psu dic(11;9)(p15;p24)，MLPA分析显示9号染色体亚端粒微缺失，利用SNP array芯片进一步分析发现，9p24.3-p24.1杂合缺失8Mb、9p24.1-p23纯合缺失5Mb、9p23-p21.2重复12.5Mb，核型描述为45,XX,psudic(9:11)(11qter->cen->11p15::9p24->cen->9qter)。9p24.3到9p23缺失的区域包含一个潜在的与孤独综合症相关的位点，该患者表现典型的孤独症症状。9p23到9p21.2重复的区域包含典型9p重复综合症的范围，该患者表现有9p重复综合症的症状，包括智力发育迟缓，语言障碍和小指弯曲等。发现一例额外标记染色体核型：47,XY,+mar，MLPA显示此额外标记染色体来源于15号染色体且母源性复制增加；基因组拷贝数变异区域为15q11-13，大小9.8Mb，基因位点：20477397-30298155。结论1.利用多种分子及细胞遗传学技术构建合理有效的遗传性智力障碍诊断体系可提高智力障碍检出率，对深入研究智力障碍病因机制有重要意义。2.染色体易位能造成染色体微缺失或微重复，基因芯片等技术能对微缺失或微重复的区域进行精确定位分析，成为研究遗传变异的有力工具；9号染色体短臂末端基因微重排和15号染色体q11-q13区域基因片段复制增加与智力障碍密切相关；整合多种分子遗传学检测技术分析并相互验证检测结果可深入研究智障的遗传机理，有助于提高智障的诊断水平。