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急性髓系白血病是一种起源于髓系造血细胞的克隆性恶性增殖血液系统恶性肿瘤,其特征为骨髓内髓系原始或幼稚细胞的失控式快速增长。尽管随着治疗方案的改进,成人AML诱导缓解率达65%-75%,但目前AML患者的5年生存率仅27.4%,欧洲数据库显示,年龄小于60岁的AML患者复发率可达35%(低危组)～80%(高危组),而大于60岁的患者复发率为60%～85%,一旦复发,预后极差。同时,传统化疗、特别是大剂量化疗产生的严重感染、出血等毒副作用也给患者带来极大的风险,不少患者死于化疗并发症而不是白血病本身。因此,从已在临床应用的安全药物中积极需求一种或多种药物组合,将当前靶向不同靶标、不同信号通路的靶向药物联合应用,以有效安全地清除白血病细胞而对正常造血细胞无影响,无疑具有十分重要的意义和广阔的应用前景。近年来,Bcl-2高度选择性抑制剂ABT-199的诞生,在血液系统恶性肿瘤的研究中引起了极大的反响。其初期研究表明,ABT-199能选择性地靶向Bcl-2,因此能有效且安全地诱导白血病细胞凋亡。然而越来越多研究表明肿瘤细胞接受ABT-199治疗会通过代偿性上调其他抗凋亡蛋白逐步获得耐药性,极大地限制了其有效性和抗瘤谱。目前研究表明表观遗传学调控在AML发生和发展中发挥重要作用,本课题组前期研究发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)西达本胺可通过染色质组蛋白修饰干扰DNA损伤修复杀伤AML干细胞,还有报道西达本胺可通过p53通路下调Mcl-1表达,提示西达本胺联合ABT-199有望协同杀伤AML细胞。本研究首先证实低杀伤剂量西达本胺联合ABT-199可明显诱导AML细胞凋亡,诱导细胞周期阻滞,抑制细胞增殖能力,抗肿瘤效应呈时间和浓度依赖性。且随着用药时间的延长,存活细胞数目逐渐越少,于72h内白血病细胞逐渐消亡。同时,即使药物撤退后,仍能极大程度地损伤白血病细胞的克隆形成能力。并通过建立细胞系动物模型和来源于FLT3-ITD突变难治复发AML患者的PDX小鼠模型进一步验证西达本胺联合ABT-199的体内抗肿瘤活性。其次,利用AML患者临床样本及造血干细胞移植健康供者的原代细胞,本研究进一步证实西达本胺联合ABT-199不仅可靶向杀伤AML细胞(尤其对高白细胞性白血病患者更有效),而且对具有白血病干祖细胞表型的原代CD34+CD38-AML细胞亦具有明显的凋亡诱导作用,却不影响正常造血细胞。最后,本研究证实低杀伤剂量西达本胺联合ABT-199发挥协同抗肿瘤作用机制可能是由于西达本胺可通过降低Mcl-1表达、诱发DNA损伤及加剧ABT-199所致线粒体膜电位下降增强线粒体凋亡途径等方式增强了 ABT-199的杀伤AML活性。综上所述,本研究首次提出并验证低杀伤剂量西达本胺增敏ABT-199对AML细胞系及原代细胞的体内外抗白血病作用,并从逆转Mcl-1表达、干扰DNA损伤和增强线粒体凋亡途径等方面探讨了其可能的分子机制,为该药物联合在AML患者中临床转化和日后的临床试验研究中提供明确的理论基础与可靠的实验依据。