低氧理论在子宮内膜异位症致病机理中的相关性研究

来源 :中国人民解放军医学院 | 被引量 : 0次 | 上传用户:p6688718
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第一部分ATP酶抑制因子1在生殖系统的表达及其生物相关性目的:探讨IF1在生殖系统组织中的表达及其与低氧和糖酵解的相关性。方法:用免疫组化方法检测IF1、HIF-1a、GLUT1、LDHA和PDK1在生殖系统组织中的表达。组织包括:癌和对应的正常组织,卵巢(n=21,15)、输卵管(n= 19,11)、宫颈(n=30,18)、子宫内膜(n=30,38);蜕膜和绒毛(n=30);子宫肌瘤和正常肌壁(n=24,30);异位病灶(n=33);内异症在位内膜(n=33)。用westernblot和定量real-time RT-PCR方法在蛋白和mRNA水平检测IF1在正常及内异症患者在位内膜及异位病灶中的表达。结果:IF1、HIF-1a、GLUT1、LDHA和PDK1在生殖系统恶性肿瘤中均高表达,在对应的正常组织中均低表达,子宫内膜除外。子宫肌瘤及对应的肌壁中IF1、HIF-1a、GLUT1、LDHA和PDK1均低表达,而在蜕膜和绒毛中均高表达。正常子宫内膜表达IF1及低氧反应相关蛋白,但在异位病灶中表达水平高于在位内膜,差异有统计学意义。结论:IF1与生殖系统中组织的恶性转化、细胞增值和低氧反应相关。第二部分低氧预处理对子宫内膜间充质干细胞存活能力的影响目的:通过探讨子宫内膜间充质干细胞给予低氧预处理,是否可以增强其在致死性低氧环境中的存活能力,从而验证低氧预处理在子宫内膜异位症发病机制中的作用。方法:原代分离培养子宫内膜细胞并进行干细胞鉴定。分别检测培养细胞在1%和21%02预处理48h后,干细胞免疫表型谱、脂肪分化能力、克隆形成和成长曲线的差异。分别检测细胞经1%O2处理后24h、48h、72h,细胞上清中VEGF水平和细胞中HIF-1a和LC3蛋白的表达。将细胞分别用1%和21%O2处理48h后,转至0.1%O2和无血清培养基中,检测组间凋亡曲线差异。结果:原代细胞培养经鉴定为间充质干细胞,即间质细胞标记(CD90、CD73、CD105、CD13、CD44)和粘附分子标记(CD166、HLA-ABC)均阳性表达,造血系统细胞标记(CD34、CD45、CD14、HLA-DR、CD19)均阴性表达。1%02不能改变干细胞的表型、分化、克隆、生长特性。细胞经1%02处理24h后开始出现HIF-1a、VEGF表达并可持续到72h,48h后出现LC3Ⅱ表达。经低氧预处理后延缓了细胞在无氧、无血清环境中的凋亡,与对照组比较差异有统计学意义。结论:给予来自子宫内膜的间充质干细胞行1%02的预处理48h,可以使细胞获得适应性改变,延缓细胞在无氧、无血清环境中的凋亡,从而使其更易于存活并形成子宫内膜异位症。第三部分低氧预处理对大鼠子宫内膜异位症模型中同种异体移植病灶的影响目的:探讨低压低氧预处理对大鼠子宫内膜异位症模型中异位病灶的影响。方法:6只大鼠随机分为两组,分别给予低压低氧(相当于海拔6000m,8%O2)和常压常氧(21%02)处理6h。将预处理大鼠的子宫组织分别移植到对应的两组大鼠的腹腔内壁,2周后检测移植物生长情况。ELISA法检测大鼠腹腔液及血清中VEGF及TNF-a水平;比较两组异位病灶的体积;免疫组化检测病灶中VEGF、Ki67、TUNEL、CD31 表达;用 western blot 和 real-time RT-PCR 法,检测 HIF-1a及VEGF在移植前低氧及常氧处理子宫中表达以及移植2周后移植病灶中表达。结果:低氧处理可稳定子宫组织中HIF-a,诱导VEGF表达。低氧预处理组异位病灶体积大于常氧组。低氧预处理组异位病灶中微血管密度及增值指数高于常氧组,而凋亡指数低于常氧组;血清及腹腔液中VEGF水平高于常氧组,TNF-a两组间无明显差异。结论:低氧预处理的机理是通过增强移植物的增殖、血管生成,抗凋亡能力,促进子宫内膜异位症之异位病灶的形成。
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