雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它是细胞新陈代谢的一个核心调控因子,几乎参与调节细胞功能各个方面。mTOR通过与各种发育和新陈代谢相关的因子结合调节生长和新陈代谢。mTOR的抑制剂雷帕霉素(rapamycin)以及它的类似物在临床上被广泛用于器官移植和肿瘤治疗。但rapamycin使用会有许多的副作用,比如胰岛素抵抗和增加糖尿病的产生,此外,对肾脏移植病人使用免疫抑制剂雷帕霉素以及它的类似物后会导致性腺功能失调和不育,表现为精子数量减少和活力下降。这些提示mTOR在雄性生殖中发挥着重要作用。我们的研究发现长期的雷帕霉素处理会导致雄性小鼠不育和精子发生受损,同时,导致性染色体联会异常和减数分裂性染色体沉默受损,性染色体上的基因表达上调,而且性染色小体上招募的ATR减弱。除此之外,长期的雷帕霉素处理导致piRNA水平明显减少,这主要依赖mTORC2信号通路对piRNA的调控。在Rictor的条件性敲除鼠中,mTORC2信号通路受到抑制,同时MILI结合的piRNA明显减少,而在Raptor条件性敲除的小鼠中,mTORC1信号通路受到抑制,但MILI结合的piRNA没有变化。在停止rapamycin处理2个月后,尽管对mTORC1信号通路还有一些影响,但小鼠睾丸质量和形态基本恢复正常。以上结果说明mTOR在小鼠睾丸中的性染色沉默中有着至关重要的作用,同时在维持小RNA的体内平衡中也发挥作用。