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神经元凋亡被认为是导致HIV相关神经认知紊乱(Human ImmunodeficiencyVirus-Associated Neurocognitive Disease，HAND)发生的关键因素之一。而星形胶质细胞膜上的兴奋性谷氨酸转运体-2(Excitatory Amino-AcidTransporter-2，EAAT-2)表达低下导致细胞间质兴奋性谷氨酸浓度过高则被认为是引起神经元凋亡的重要原因之一。但是，导致EAAT-2表达低下的分子机制还不是很清楚。本研究试图从组织和细胞层面阐明在HAND发病过程中EAAT-2减少的具体分子机制。在前期实验中，我们发现相对于对照组，猴/人免疫缺陷病毒(Simian and Human Immunodeficiency Virus，SHIV)感染组恒河猴大脑皮层中EAAT-2的表达明显减少，且在EAAT-2表达减少的区域内，神经元凋亡数量相应增多。同时，在SHIV感染的恒河猴大脑皮层中星形胶质细胞高表达基因-1（Astrocyte-Elevated Gene-1，AEG-1）的表达增加，统计分析显示AEG-1阳性细胞与EAAT-2阳性面积呈负相关。本实验我们发现，在使用HIV-1 Tat处理U87细胞后，AEG-1的mRNA水平和蛋白水平都显著增加，对应的EAAT-2的mRNA水平和蛋白水平则显著降低。我们使用AEG-1过表达质粒转染U87细胞，发现EAAT-2表达减少;而在干扰AEG-1后，发现EAAT-2表达增加;统计学分析显示EAAT-2表达与AEG-1表达呈负相关。据此我们推测HIV-1Tat是通过上调AEG-1进而抑制EAAT-2的表达。接下来，我们进一步研究了该过程中所涉及的相关信号通路。首先，我们在过表达HIV-1Tat的同时阻断磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphatidylinositol-3-Kinase，PI3-K）信号通路，则HIV-1Tat上调AEG-1的能力受到了明显的抑制，说明HIV-1 Tat是通过PI3-K信号通路来调节AEG-1;同样的，我们在过表达AEG-1的同时阻断核因子-kB(Nuclear Factor-kB，NF-kB)信号通路，则AEG-1通过上调阴阳-1(Yin Yang-1，YY-1)进而下调EAAT-2的能力受到了明显的抑制，说明AEG-1是通过NF-kB信号通路调节YY-1进而抑制EAAT-2的表达。综上所述:我们的结果证实HIV-1Tat可以通过PI3-K信号通路上调AEG-1的表达，随后，上调的AEG-1则通过NF-kB信号通路上调YY-1进而起到抑制EAAT-2的作用，我们的结果将为HAND提供新的治疗靶点。