前言:变应性鼻炎，即过敏性鼻炎（AR）是集体接触变应原后主要由IgE介导的鼻粘膜的非感染性炎症性疾病。随着发病率的日益升高，变应性鼻炎已经成为一个全球性的疾病负担。部分变应性鼻炎患者可合并有无症状下气道嗜酸粒细胞性炎症。嗜酸粒细胞性气道炎症不仅能调节气道高反应性，在部分疾病中，还可引起小气道功能下降。合并了患者的临床特征和预后或可能有区别于无下气道炎症的变应性鼻炎患者。早期识别变应性鼻炎患者无症状的下气道嗜酸粒细胞性炎症，或有助于一级预防的开展。呼出气一氧化氮和血嗜酸粒细胞计数已经较广泛的用于哮喘等呼吸道疾病的诊断和疗效评估。但其在无症状的下气道嗜酸粒细胞性炎症中的诊断价值尚不明确。尽管有研究发现，无下气道症状的变应性鼻炎患者可同时合并气道炎症和小气道功能障碍，表现为FeNO值升高和FEF25-75<65％.但小气道功能下降是否与嗜酸粒细胞性支气管炎是否相关尚不明确。与此同时，无症状的嗜酸粒细胞性炎症可先于哮喘而存在，合并无症状的嗜酸粒细胞性支气管炎会如何影响哮喘患者预后，是否会加速其向哮喘发展也有待探讨。　　第一部分合并无症状下气道炎症的变应性鼻炎患者生活质量变化　　目的：观察合并无症状下气道炎症的变应性鼻炎患者生活质量变化。　　方法：该研究该研究的数据包括两部分：2012年10月～2013年3月收集的在某高校就读的学生及健康受试者以及到广州医科大学体检中心体检的和到耳鼻喉科就诊的有鼻部症状且完成了痰诱导试验和血常规检测的成年人和健康受试者数据以及2014年1月~2014年9月新纳入的同类患者数据。严格排除鼻窦炎、鼻息肉、支气管哮喘等其他相关鼻和肺部疾病。具有典型变应性鼻炎症状及体征、过敏原皮肤点刺试验和（或）吸入性过敏原特异性IgE检测呈阳性反应的受试者为变应性鼻炎组（AR组），诊断标准参照ARIA-2008。所有纳入的患者均填写鼻VAS问卷和鼻-结膜炎相关生活质量问卷（RQLQ）。若患者痰嗜酸粒细胞计数>2.5%则认为存在下气道嗜酸粒细胞性炎症。　　结果：　　1.该研究共纳入持续性变应性鼻炎患者100例，其中77例患者痰Eos(-),平均年龄为26.05±13.43岁，23例痰Eos（+），平均年龄25.21±10.18岁。两组患者性别比例和年龄均无差别。　　2.痰Eos（+）的AR患者的睡眠、非鼻非眼结膜症状、鼻炎相关行为、鼻部症状、眼部症状相关生活质量受影响程度高于痰Eos（-）组。　　3.喷嚏、流鼻涕、鼻塞的严重程度对睡眠、非鼻非眼结膜症状、鼻炎相关行为、鼻部症状、眼部症状和情绪相关生活质量有广泛的影响，而鼻后滴流这一症状的严重程度对生活质量几乎无影响。　　4.合并下气道Eos炎症的变应性鼻炎患者打喷嚏、流涕和鼻痒的症状重于无下气道炎症的变应性鼻炎患者。两组患者总的鼻部症状VAS评分，鼻塞和鼻后滴流感的严重程度并无差别。　　5.痰Eos（+）的变应性鼻炎患者血sIgE水平、鼻Eos水平，和血Eos%显著高于痰Eos（-）的患者。　　6.痰Eos和sIgE级别均与喷嚏症状严重程度显著相关，痰Eos升高和sIgE分级越高，与流涕和鼻痒的严重程度显著相关。　　结论:　　1. RQLQ与变应性鼻炎鼻部症状严重程度相关性良好，能够较好评价变应性鼻炎患者的生活质量；　　2.合并无症状的下气道嗜酸粒细胞炎症的变应性鼻炎患者鼻炎症状更重，鼻炎相关生活质量更差。　　第二部分呼出气一氧化氮和血嗜酸粒细胞计数对AR患者无症状下气道嗜酸粒细胞性炎症的诊断价值　　目的：明确FeNO和血嗜酸粒细胞计数对AR患者无症状下气道嗜酸粒细胞性炎症的诊断价值。　　方法：该研究的数据包括两部分：2012年10月～2013年3月收集的在某高校就读的学生及健康受试者以及到广州医科大学体检中心体检的和到耳鼻喉科就诊的有鼻部症状的且完成了呼出气一氧化氮、痰诱导试验和血常规检测的成年人和健康受试者数据以及2014年1月~2014年9月新纳入的同类患者数据。严格排除鼻窦炎、鼻息肉、支气管哮喘等其他相关鼻和肺部疾病。具有典型变应性鼻炎症状及体征、过敏原皮肤点刺试验和（或）吸入性过敏原特异性IgE检测呈阳性反应的受试者为变应性鼻炎组（AR组），诊断标准参照ARIA-2008。详细记录患者病程、严重程度等临床资料。所有患者均接受呼出气一氧化氮、肺通气功能+支气管激发试验、血常规、鼻灌洗、血清吸入性过敏原特异性IgE检测。以痰Eos>2.5%作为诊断下气道Eos炎症的“金标准”来评估FeNO和血嗜酸粒细胞计数对AR患者下气道嗜酸粒细胞性炎症的诊断价值。　　结果：　　1.共纳入196例变应性鼻炎患者，其中57例患者出现痰嗜酸粒细胞升高，139例痰嗜酸粒细胞正常。　　2.与痰Eos(-)的AR患者相比，痰Eos(+)的患者FeNO值显著增高(37 vs17ppb, P<0.001),血嗜酸粒细胞计数(0.2×109/L vs0.12×109/L,P<0.001)，总的鼻部症状VAS评分(7 vs6, P<0.001)，鼻Eos计数（7.1个/HP vs0.475个/HP，P=0.001）和sIgE水平（17.9KUA/L vs1.9KUA/L, P<0.001）均显著增高。包括FVC,FEV1, FEV1/FVC,FEF25-75在内的肺功能指标，两组均无差异(P>0.05)。BHR的患病率在痰Eos(+)组显著增多(15.77 vs4.50%, P=0.018)。　　3.痰Eos计数与FeNO(r=0.356, P<0.001)、血Eos计数(r=0.331,P<0.001)显著相关。　　4.FeNO提示痰Eos升高的最佳临界值为25.5ppb(AUC=0.790,敏感性=0.737,特异性=0.791).而血 Eos计数提示痰 Eos升高的最佳临界值为0.175×109/L(AUC=0.694,敏感性=0.702,特异性=0.681).，FeNO和血Eos计数阳性预测值和阴性预测值分别为59.12和88.0,51.81和87.16。　　5.FeNO与血Eos计数的诊断价值类似（Z=0.189,P=0.850）。FeNO联合血Eos诊断下气道嗜酸粒细胞性炎症的敏感性和特异性为56.1%和89.6%，阳性预测值为69.56%，阴性预测值为82.87%。　　6.当 FeNO值提高到≥50ppb或血 Eos计数≥0.3×109/L时，其诊断敏感性均下降，分别为35.1%和40.5%，但诊断特异性显著提高，分别为89.7%和87.2%，阳性预测值和阴性预测值分别为29.82%和95.68%，38.59%和91.1%。　　结论：FeNO≥25.5ppb和血Eos计数≥0.175×109/L或可提示无哮喘鼻炎患者的下气道嗜酸粒细胞性炎症，同时FeNO<25.5ppb和血Eos计数<0.175×109/L有助于排除AR患者无症状下气道嗜酸粒细胞性炎症。　　第三部分合并无症状下气道嗜酸粒细胞性炎症的变应性鼻炎患者预后观察　　目的：观察无症状下气道嗜酸粒细胞性炎症对变应性鼻炎患者预后的影响，找寻变应性鼻炎患者发展为支气管哮喘的危险因素。　　方法：于2014年1月～2016年3月对2012年10月~2013年3月纳入的变应性鼻炎患者和健康志愿者进行随访。随访每年进行1次，均为返院随访，若出现下气道症状可增加随访次数。若受试者完成至少两次随访，且每次随访均出现痰Eos>2.5%则认为存在持续性痰Eos增高，若患者完成至少两次随访，且每次随访均出现气道高反应行则认为存在持续性气道高反应性。支气管哮喘的诊断依据GINA指南，由呼吸科医生进行确诊。　　所有受试者在入组时均进行血清吸入过敏原特异性抗体检测、外周血细胞五分类检查、呼出气一氧化氮检测、鼻灌洗液炎症细胞分类检查、肺通气功能检查、乙酰甲胆碱支气管激发试验（FEV1下降≥15%为可疑阳性、＞20%为阳性）和诱导痰细胞分类检查（诱导痰Eos比例＞2.5%为阳性）。随访期间仅进行呼出气一氧化氮检测、鼻灌洗液炎症细胞分类检查、肺通气功能检查、乙酰甲胆碱支气管激发试验（FEV1下降≥15%为可疑阳性、＞20%为阳性）和诱导痰细胞分类检查。　　结果：　　1.该研究共纳入变应性鼻炎患者107例，正常对照组34例。最长随访时长为4年，平均随访时长为2.7年。AR组患者和正常组受试者年龄和BMI相匹配,变应性鼻炎患者的TIgE水平和sIgE水平显著高于正常组。　　2.除V2随访外，变应性鼻炎组患者痰嗜酸粒细胞计数基线值和各次随访时均显著高于正常组，除V4外，变应性鼻炎组患者鼻嗜酸性粒细胞显著高于正常组。各次随访中，变应性鼻炎组患者FeNO值均显著高于正常组。　　3.随访期间，AR组和HC组的FVC、FEV1、FEV1/FVC的组间和组内比较均无差异，但两组患者FEF25-75在第4年随访时差异显著，AR组患者FEF25-75逐年下降，并在随访最后一年出现显著下降。FEF25-75<65%的比例逐年升高,但与HC组无显著差异。AR组患者出现气道高反应性呈比例逐年上升。　　4.变应性鼻炎组随访期间共17例（15.88%）患者出现BHR,9例(8.41%)患者出现持续性BHR，4例（3.75%）患者发展为支气管哮喘，正常对照组中1例(2.49%)受试者出现BHR,无受试者发展为支气管哮喘。两组患者BHR发生率有显著差异,但哮喘的发生率未见差异。　　5.随访期间，69.15%（74/107）的患者在随访期间出现至少1次的痰Eos升高，其中41.89%（31/74）的患者存在持续性的痰Eos升高，5.4%（4/74）的患者发展为支气管哮喘。　　6.合并气道Eos炎症的AR患者的肺功能指标（FVC、FEV1、FEV1/FVC）与无气道Eos炎症的AR患者和正常组类似，但合并气道Eos炎症的AR患者FEF25-75下降速度更快，并且在第3和第4次随访与无气道Eos炎症的AR患者和正常组均存在显著差异；合并气道Eos炎症的AR患者中， FEF25-75<65%的比例逐年升高，在第3次随访时，与无气道Eos炎症的AR患者和正常组的差异具有统计学意义。　　7.合并气道Eos炎症的AR患者的BHR发生率逐年增高，且均显著高于无气道Eos炎症的AR患者和正常组,无气道Eos炎症的AR患者和正常组BHR的发生率无差异。　　8.持续性和非持续性气道Eos炎症+BHR患者在随访期间肺功能指标FVC、FEV1、FEV1/FVC均无显著变化；持续性痰Eos+BHR组FEF25-75在每次随访时均显著低于HC组和非持续性痰Eos+BHR组，但组内比较下降并不明显;非持续性痰Eos+BHR组内比较，在第3和第4年出现显著下降，组间比较在第4年显著低于HC组。持续性痰Eos+BHR组FEF25-75<65的比例显著高于HC组和非持续性痰Eos+BHR组。　　9.持续性气道Eos炎症+BHR患者在随访期间痰Eos和FeNO值显著高于非持续性气道炎症组，两组患者鼻Eos随访期间呈波动性改变。　　10.持续性痰Eos+BHR组哮喘的发生率显著高于非持续性痰Eos+BHR组和正常组。　　11.痰Eos计数与FEF25-75水平呈负相关。痰Eos>2.5%与FEF25-75<65%显著相关。　　12. FEF25-75<65%（r=0.249，P=0.001）与持续性痰Eos升高（r=0.168， P=0.002）均和BHR相关。多元Logistic回归分析提示，持续性痰Eos升高为发生BHR的危险因素。　　13.多元Logistic回归提示，同时出现持续性痰Eos（+）和气道高反应性为发展为哮喘的危险因素。　　结论：　　1.在4年的随访中，合并无症状下气道嗜酸粒细胞性炎症的变应性鼻炎患者发展为哮喘的比例仅为5.4%；　　2.下气道嗜酸粒细胞性炎症会引起AR患者小气道功能下降，小气道功能下降和持续性气道嗜酸粒细胞性炎症均为BHR的危险因素　　3.持续存在的气道嗜酸粒细胞性炎症和气道高反应性是 AR发展为哮喘的危险因素。　　全文结论：合并无症状下气道嗜酸粒细胞性炎症的 AR患者生活质量更差，同时FeNO<25.5ppb和血Eos计数<0.175×109/L或有助排除无哮喘鼻炎患者的下气道嗜酸粒细胞性炎症可能，合并无症状下气道嗜酸粒细胞性炎症的变应性鼻炎患者出现小气道功能下降和气道高反应性的风险增高，同时存在持续存在下气道嗜酸粒细胞性炎症和气道高反应性会增加的变应性鼻炎患者发展为支气管哮喘的风险。