他唑巴坦是日本大鹏药业公司研发的新型β-内酰胺酶抑制剂。1992年在法国等欧洲国家上市,1994年在美国上市,是公认的非常有前途的β-内酰胺酶抑制剂。由于其结构中含有三氮唑、合成路线长、反应位点多等特点,至今研究开发一条温和、高效合成他唑巴坦的工艺路线仍是药物化学家研究的热点。目前他唑巴坦的工业合成是采用叠氮化钠路线:以脱溴亚砜酯为原料经开环、氯代、叠氮基取代、氧化、环合及脱保护等步骤得到他唑巴坦。该路线以成本低的特点吸引了工业界的关注。随着绿色环保、原子经济性和可持续发展的要求,寻找一条切实可行、绿色环保、原子经济性高的工艺路线取代现有叠氮化钠工业路线已是势在必行。本文采用三氮唑路线以脱溴亚砜酯为原料经开环、卤代、1H-1,2,3-三氮唑及其衍生物取代、氧化、脱保护等步骤得到他唑巴坦。此反应路线避免了叠氮化钠和乙炔气体的使用,而以1H-1,2,3-三氮唑取而代之,增加了反应安全性。2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯是本课题合成他唑巴坦的重要中间体。本文分两条路线研究了2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯的合成工艺改进。路线一以脱溴亚砜酯为起始原料,经2-巯基苯并噻唑开环、无水氯化铜氯代、碘化钠原位碘代、1,2,3-三氮唑取代反应后,得到2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯。路线二以脱溴亚砜酯为起始原料,在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与2-三甲基硅-1,2,3-三氮唑进行亲核取代,得到2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯。本文通过对反应时间、溶剂、碱、温度等因素对反应影响的考察,重点对合成他唑巴坦关键中间体2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯的合成进行了改进研究,为进一步提高他唑巴坦的收率奠定了理论基础,具有重要的理论和现实意义。合成得到的2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯经氧化、脱保护基得到他唑巴坦,经和标样进行对照分析,结构正确。新的工艺改进方法简化了合成路线和产品的纯化,使收率达到66.5%,HPLC纯度达到99.3%。本论文采用三氮唑工艺路线研究了他唑巴坦的合成工艺改进。和现有工业化叠氮化钠路线相比,该工艺避免了叠氮钠和乙炔气体的使用,增加了合成他唑巴坦的安全性,但论文最后未能够将他唑巴坦的精制纯化进行中试放大和详细研究,有待继续开展工作。