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目的:优化甘草次酸拼合物TOGA-X4微粒的制备工艺,改善微粒相关性质,减小平均粒径和PDI,提高复水性;以优化工艺所制备的微粒为原料,制备成微粒型冻干口崩片,通过口腔给药,改变TOGA-X4给药方式为口腔给药,解决其使用不方便、生物利用度低的难题,同时为更多难溶性药物的开发应用提供新的研究思路。方法:在课题组前期已有的制备工艺基础上,对甘草次酸拼合物TOGA-X4微粒制备工艺进行优化。采用不锈钢快速膜乳化法,以微粒平均粒径(Z-average)、多分散指数(PDI)、复水性、药物含量、PVA残留量为评价指标,对影响微粒性质的几个关键因素进行考察,优化微粒制备工艺;以微粒为原料,以崩解时间、片型为指标,通过单因素考察,确定口崩片制备工艺;通过考察口崩片崩解时限、重量差异、含量均匀度、体外释放度等性质对所制备的口崩片进行质量评价;通过比格犬口腔黏膜给药,进行体内药代动力学分析,确定口崩片具体给药方式,明确口崩片优势。结果:1.优化后微粒制备工艺发生部分更改:过膜压力由0.4MPa变为0.7MPa,固化温度由70℃(常压)降为50℃(真空),离心条件变更为以10000r.min-1、40min离心,后以10000r·min-1、10min的条件洗涤一次;优化后微粒平均粒径由(944.3±81.3)nmm降为(640.3±60.75)nm,PDI由(0.29±0.06)降为(0.173±0.01),微粒中平均含药量为(64.73±0.68)%,平均PVA残留量为(1.34±0.22)%,成型性、复水性均较之前有较大改善。2.确定口崩片处方为:20mg微粒/片,1.5%普鲁兰,0.5%吐温-80,0.05%黄原胶;冷冻时间5min;冻干曲线为:-30℃进冻干箱,保持60min,由-30℃升至-5℃,25min,-5℃保持60min,由-5℃升至25℃,30min,25℃保持120min;所制得口崩片片型洁白饱满,完整,无塌片裂片现象,可在水中迅速崩解分散,平均崩解时限为(1.07±0.20)s,平均片重为(28.82±0.0008)mg,平均每片含药量为(8.817±0.17)mg,重量差异、含量均匀度、崩解时限等性质均符合2015版《中国药典》第四部制剂通则相关要求;体外释放度考察,在pH=6.8的0.5%十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液中口崩片仅需4h即可释放出50%,24h释放出95.96%,经过拟合符合一级动力学方程,Q=93.22806(1-e^(0.0033t)),R2=0.99014。3.比格犬自身双周期交叉给药,证明TOGA-X4可经口腔黏膜吸收。通过舌下黏膜给药(n=6)药代动力学相关参数为:AUC(0-t)为(394.630±172.286)μg.L-1·h,AUC(0-∞)为(560.712±360.467)μg·L-1·h,MRT(0-t)为(13.805±5.636)h,MRT(0-∞)为(16.378±7.461)h,t1/2为(10.473±6.265)h,CL为(53.555±33.957)L·(h·kg)-1,V为(578.497±184.567)L·kg-1,Tmax为(1.583±0.204)h,Cmax为(43.469±32.546)μg·L-1,舌下黏膜给药(n=6)绝对生物利用度为36.45%;舌上给药(n=6)药代动力学相关参数为:AUC(0-t)为(396.019±202.958)μ ·g·L-1h,AUC(0-∞)为(539.246±523.207)μg·L-1·h,MRT(0-t)为(14.833±1.958)h,MRT(0-∞)为(30.735±26.399)h,t1/2为(18.582±25.955)h,CL为(57.381±25.896)L·(h·kg)-1,V为(834.115±517.318)L·kg-1,Tmax为(2.028±1.976)h,Cmax为(69.904±30.145)μg·L-1,舌上给药(n=6)绝对生物利用度为36.58%;比格犬舌上给原料药(n=1),只有在1个小时之内有吸收,绝对生物利用度约为0%;比格犬舌上给微粒(n=1),在20 min至4h和12h至24h这两个时间段内有吸收可定量,相关药代动力学参数为:AUC(0-t)为158.184μg·L-1·h,AUC(0-∞)为158.187μg·L-1·h,MRT(0-t)为12.876h,MRT(0-∞)为17.662h,t1/2为1.604h,CL为131.237L·(h·kg)-1,V为303.679L·kg-1,Tmax为1.500h,Cmax为31.804μg·L-1,比格犬舌上给微粒(n=1)绝对生物利用度为14.61%;比格犬静脉注射给药(n=1)药代动力学参数为:AUC(0-t)为1082.655μg·L-1·h AUC(0-∞)为4644.790μg· L-1·h,MRT(0-t)为26.157h,MRT(0-∞)为135.820h,t1/2为83.746h,CL为4.470L·(h·kg)-1,V为540.123L·kg-1,Tmax为48.000h,Cmax为29.530μg·L-1。结论:1.工艺优化后微粒的平均粒径及PDI均有所减小,成型性、复水性较之前有较大的改善,且微粒制备效率大幅度提升。2.口崩片片型洁白完整饱满,在少量水中即可迅速崩解分散,各个性质均符合2015版《中国药典》第四部制剂通则相关要求,为甘草次酸拼合物TOGA-X4的临床应用创造了可能性,同时也为难溶性药物的开发提供了新的研究思路和方法。3.比格犬口崩片舌下黏膜给药与舌上给药相比,前20min舌下黏膜给药血药浓度较大,20min后两者差距不大,但Cmax舌上大于Cmax舌下,其余参数无统计学差异,经综合考虑确定口崩片的具体给药方式为舌上给药。4.通过对比实验发现,口崩片舌上及舌下黏膜给药绝对生物利用度均在36%左右,约为微粒舌上给药的2.5倍,原料药在体内基本没有吸收,通过比较说明口崩片在口腔崩解后可经口腔黏膜吸收,同时根据药代行为推测被吸收的药物不只有药物分子还有微粒,微粒进入体内缓慢释放,而微粒型口崩片较微粒而言促进了药物的吸收,使更多的药物分子和微粒被吸收入血,发挥药效;静脉注射给药,在取血的48h内均有较大吸收,且血药浓度相对稳定,推测可能是其在体内达到了微粒释放和药物代谢的相对平衡。