【摘 要】
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咔啉类生物碱具有显著的抗炎、抗肿瘤、抗病毒等方面的药理活性。本论文通过课题组内自有的合成技术新合成了21个β-咔啉生物碱衍生物,运用肿瘤学和现代分子生物学的理论和方法集中研究了它们的体外抗肿瘤活性和抗纤维化活性及其作用机制,主要包括以下内容:（1）简要概述肿瘤和肾脏疾病的危害以及治疗方式,以及β-咔啉生物碱为代表的生物碱衍生物的生物学活性的发现和研究进展。并且以此为基础进行说明本论文的选题意义和研
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咔啉类生物碱具有显著的抗炎、抗肿瘤、抗病毒等方面的药理活性。本论文通过课题组内自有的合成技术新合成了21个β-咔啉生物碱衍生物,运用肿瘤学和现代分子生物学的理论和方法集中研究了它们的体外抗肿瘤活性和抗纤维化活性及其作用机制,主要包括以下内容:（1）简要概述肿瘤和肾脏疾病的危害以及治疗方式,以及β-咔啉生物碱为代表的生物碱衍生物的生物学活性的发现和研究进展。并且以此为基础进行说明本论文的选题意义和研究内容。（2）合成出21个β-咔啉生物碱衍生物,使用红外光谱、高分辨质谱、核磁共振等分析技术进行化学结构表征。并且联合紫外吸收光谱和高效液相色谱验证3号化合物和7号化合物在生理条件下能够稳定存在。（3）MTT法对21个新合成的β-咔啉生物碱衍生物对12种不同的肿瘤细胞株（T-24、HCC-827、MGC-803、NCI-H-460、SK-OV-3、A549/CDDP、Hep-G2、He La、4T1、A549、MCF-7、BEL-7404）及人正常肝细胞LO-2和人胚肺成纤维细胞WI-38的体外抗肿瘤活性的初步筛选,发现3号化合物几乎对所有肿瘤细胞株都表现出较高的抑制作用,且对正常细胞的抑制活性都很低。细胞周期检测结果显示:3号化合物以一定的药物浓度依赖性将T24、SK-OV-3、A549、Hela肿瘤细胞周期阻滞于S期,将MGC-803、Hep-G2、NCI-H-460肿瘤细胞阻滞于G2/M期。Western blot实验结果显示:3号化合物可能是通过激活ATM-p53-p21-CDK2通路来引起T24细胞的DNA损伤。进而运用细胞形态学检测和荧光检测发现3号化合物是能够进入T24肿瘤细胞的细胞核,从而干扰了细胞正常的DNA复制,使细胞周期的进行受到抑制,最终阻碍肿瘤细胞的分裂。同时流式细胞仪检测结果还表明:3号化合物还可以使T24、MGC-803、He La、NCI-H-460肿瘤细胞产生早期凋亡现象。并且3号化合物通过使T24和MGC-803细胞内活性氧水平升高,来引起细胞外Ca2+的流入和内质网Ca2+的释放,进而导致细胞内总Ca2+含量增加后,造成线粒体跨膜电位的下降,从而激活T24和MGC-803细胞内Caspase-3/8/9,最终诱导细胞凋亡。WB结果显示3号化合物明显降低抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xl）/促凋亡蛋白（Bak、Bax）的比率。增加凋亡诱导因子Bim、Apaf-1的表达水平,同时还增加了Caspase-12的蛋白表达水平。综上所述,3号化合物主要是介导线粒体内源性通路诱导T24肿瘤细胞发生凋亡,但同时可能与死亡受体途径和内质网途径也有一定关系。（4）运用MTT法进行20个β-咔啉衍生物对TGF-β1诱导的NRK-49F的细胞活力筛选。实验结果显示,7号化合物对TGF-β1诱导的NRK-49F细胞具有最为明显的细胞活力抑制作用,且呈现一定的浓度依赖性关系,因此将7号化合物作为体外抗纤维化的研究对象。免疫荧光实验结果显示,TGF-β1诱导后的NRK-49F细胞发生了典型的成纤维细胞-肌成纤维母细胞转分化现象,而7号化合物显著抑制这种改变。流式细胞术检测结果显示:7号化合物可以将TGF-β1诱导的NRK-49F细胞阻滞在G2期,但对TGF-β1诱导的NRK-49F细胞可能不具有诱导早期凋亡的作用。Western blot分析结果表明:7号化合物可以抑制TGF-β1诱导的NRK-49F细胞的激活,减轻肌成纤维细胞造成的ECM（Collagen I,、COL3A1、Fibronectin、α-SMA）的产生和积累。这表明7号化合物可能具有通过抑制细胞外基质的沉积来发挥缓解肾纤维化发展进程的作用,从而呈现出潜在的抗肾纤维化活性。
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