多肽在治疗癌症和糖尿病等疾病中有巨大的潜力,FDA批准的多肽药物已有100多种。与小分子药物相比,多肽具有易于合成、低免疫原性,高特异性和优异的生物相容性等优点。尽管有这些优势,但多肽的半衰期短,易被蛋白酶水解,缺乏跨越细胞膜的能力,因其易被溶酶体滞留在酸性囊泡中,生物利用度较低。目前还缺乏有效的递送多肽的技术,去跨过体内存在的多种生物屏障,这些屏障阻碍了多肽向细胞内的传递。为了清除这些障碍并实现其生物功能,研究者们做了诸多尝试,包括改变多肽的分子结构来延长半衰期并提高蛋白酶抗性,使用细胞穿膜肽,脂质体,聚合物,纳米粒子来增强多肽的肿瘤渗透、细胞摄取和内涵体逃逸。在此,本文第一章论述了多肽治疗的发展现状以及研究者们在解决多肽的递送问题上所做的诸多研究工作。尽管已有了明显的进展,但开发一种简单高效,且对所有性质的多肽普遍适用的递送方法仍是一项艰巨的任务。ε-聚赖氨酸且有良好的水溶性和生物相容性和可降解性,本文选择了食品级ε-聚赖氨酸（PLL）作为聚合物载体模型。第二章设计了一种亲氟相互作用驱动的协同组装（FIDCA）策略,将无法跨过细胞膜的多肽递送到活细胞中。模型肽首先通过二硫键标记带有13个氟原子的氟链（tag 13F）,进一步通过亲氟相互作用与氟化ε-聚赖氨酸（PLL-13F）共组装成纳米颗粒。通过这种技术,将30条具有不同电荷特性和极性的多肽有效地递送到细胞中,并且其递送效率明显优于其它对照材料。另外,通过这种方法递送的生物活性肽在细胞内化后保持了生物活性。具有抗癌活性的多肽纳米颗粒在原位膀胱癌模型中有效抑制了肿瘤的生长。这项研究为靶点在胞内的多肽递送提供了一个普适且高效的方法。第三章开发了一种基于动态化学键的多肽胞内递送策略。以ε-聚赖氨酸作为聚合物载体模型,在其侧链氨基上修饰3,4-二羟基苯甲醛（CAT）,合成一类聚多酚高分子载体,基于材料毒性筛选和多肽递送效率,最后选用连接11条CAT的PLL链（SPC2）作为载体。SPC2可以借助邻苯二酚-苯硼酸酯键高效结合并递送苯硼酸基团修饰的多肽,并能在胞内递送后保持多肽的生物活性;进一步,SPC2可以通过4-甲酰基苯硼酸（4-FPBA）作为连接子,借助邻苯二酚-苯硼酸酯键以及腙键的双重动态化学键来结合、递送联氨基团修饰的多肽;此外,SPC2也能够高效递送一种具有活性氧响应的苯硼酸基功能肽,这一策略可以最终实现多肽的无痕释放,上述方法适用于不同类型的多肽胞内递送。第四章对论文进行了总结,并展望了该领域仍需开展的研究工作。