【摘 要】
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FHL2（Four and a half LIM domains 2）作为转录因子共结合子参与调控基因表达、信号通路转导以及细胞生长等多种生物学过程。前期研究结果表明,FHL2异常高表达与卵巢颗粒细胞癌的发生相关,在小鼠原代颗粒细胞中敲除FHL2则抑制细胞的生长和激素分泌,因此推测FHL2对卵泡发育和雌性繁殖能力具有重要调控作用。本研究以FHL2基因敲除小鼠为实验动物模型,探究FHL2对雌性动物卵
【基金项目】
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国家自然科学基金（31872352）； 中央高校基本科研业务费专项基金（2662018PY091）；
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FHL2（Four and a half LIM domains 2）作为转录因子共结合子参与调控基因表达、信号通路转导以及细胞生长等多种生物学过程。前期研究结果表明,FHL2异常高表达与卵巢颗粒细胞癌的发生相关,在小鼠原代颗粒细胞中敲除FHL2则抑制细胞的生长和激素分泌,因此推测FHL2对卵泡发育和雌性繁殖能力具有重要调控作用。本研究以FHL2基因敲除小鼠为实验动物模型,探究FHL2对雌性动物卵泡发育和繁殖能力的影响,进一步通过转录组测序并进行功能验证,阐明FHL2对雌性动物卵泡发育的作用机制。主要研究结果如下:（1）通过CRISPR/Cas9技术成功构建了FHL2基因敲除小鼠;（2）敲除FHL2基因影响雌性小鼠的发情:与野生型雌鼠相比,FHL2敲除型雌鼠表现初情期推迟5天左右,差异极显著（p<0.001）;发情周期紊乱;发情间期延长9天左右,差异显著（p<0.05）;（3）敲除FHL2基因抑制小鼠的卵巢生长:3周龄、8周龄和12周龄FHL2敲除型小鼠的卵巢均显著小于同龄野生型小鼠（分别p<0.001,p<0.05,p<0.05）;（4）敲除FHL2基因抑制小鼠的卵泡发育:3周龄野生型小鼠卵巢已出现有腔卵泡,同龄敲除型小鼠卵巢仅发育至初级卵泡或小次级卵泡,无有腔卵泡分布;8周龄敲除型小鼠的有腔卵泡数、总生长卵泡数均显著低于同龄野生型小鼠（p<0.05）;12周龄时,敲除型小鼠和野生型小鼠的卵泡发育水平基本一致,各级卵泡数目无显著差异（p>0.05）;（5）敲除FHL2基因降低小鼠的排卵质量:超数排卵结果显示,与野生型小鼠相比,FHL2敲除型小鼠两侧卵巢卵丘-卵母细胞复合体数量差异不显著（p>0.05）,但其裸卵数量显著高于野生型小鼠（p<0.05）,总体排卵质量下降;（6）敲除FHL2基因降低雌性小鼠的繁殖力:与野生型雌鼠相比,FHL2敲除型雌鼠的平均窝产仔数和配种5个月的总产仔数均显著低于野生型小鼠（分别p<0.0001,p<0.001）,且平均产仔间隔显著增加（p<0.01）;（7）卵巢颗粒细胞转录组测序结果发现,野生型小鼠和敲除型小鼠颗粒细胞中共存在4803个差异表达基因,包括2234个上调基因和2569个下调基因。GO分析显示差异表达基因富集于细胞生长代谢等生物学过程;KEGG通路分析富集在PI3K-AKT、MAPK、c AMP、FOXO、Wnt、TGF-β和Hippo等卵泡发育相关信号通路;（8）敲除FHL2基因促进卵巢凋亡:与野生型小鼠相比,FHL2敲除型小鼠卵巢cleaved-caspase3凋亡免疫荧光信号增强;卵巢中细胞生长相关蛋白PCNA、Bcl2,以及细胞周期重要调控因子CCND2的蛋白表达水平均显著下降（p<0.05）;FHL2下游AKT蛋白及其磷酸化水平,以及Hippo通路核心蛋白YAP1及其磷酸化水平均显著下降（p<0.05）。本研究阐明了FHL2在雌性生殖中发挥的重要作用及机制,对于我们更深入地了解雌性的生殖调控机制网络和提高母畜繁殖新技术具有一定的参考意义。
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