【摘 要】
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多能干细胞具有分化成各种细胞、组织和器官的潜能,在疾病模型、药物筛选、细胞治疗及再生医学领域有广阔的应用前景。体细胞可通过核移植、细胞融合、转录因子或化学小分子诱导等方式转变为多能干细胞,其中化学小分子操作方便、不会造成基因组的改变,可帮助我们更好的理解细胞命运决定的机制。然而目前小分子介导的小鼠体细胞重编程（化学重编程）效率较低且耗时久。针对这个问题,我们开展了化学小分子筛选,发现小分子药物R4
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多能干细胞具有分化成各种细胞、组织和器官的潜能,在疾病模型、药物筛选、细胞治疗及再生医学领域有广阔的应用前景。体细胞可通过核移植、细胞融合、转录因子或化学小分子诱导等方式转变为多能干细胞,其中化学小分子操作方便、不会造成基因组的改变,可帮助我们更好的理解细胞命运决定的机制。然而目前小分子介导的小鼠体细胞重编程（化学重编程）效率较低且耗时久。针对这个问题,我们开展了化学小分子筛选,发现小分子药物R406可以非常显著提高重编程效率。分子机制研究表明,R406通过抑制Syk-Calcineurin（Cn）-NFAT信号通路调控重编程。我们通过转录组测序分析,发现R406显著提高甘氨酸/丝氨酸/苏氨酸代谢通路相关基因表达;并且CUT&Tag等实验揭示NFAT是这些基因的直接抑制因子。随后,通过类靶向代谢组学和串联质谱等技术手段,我们发现R406提高了甘氨酸/丝氨酸/苏氨酸代谢、转硫途径以及半胱氨酸代谢的多种代谢物水平,进而导致下游H2S的合成增加;积累的H2S通过调控线粒体氧化磷酸化和细胞内氧化还原稳态从而调控细胞重编程。综上所述,我们筛选到小分子R406可大幅度提高化学重编程效率,促进多能干细胞的应用;机制上,首次揭示了NFAT与甘氨酸/丝氨酸/苏氨酸代谢的直接联系,并且发现气体信号分子H2S可参与调控细胞重编程,进一步加深了人们对细胞命运转换过程中代谢调控的认知。此项研究揭示了体细胞重编程新机制,为细胞发育研究提供新的方向,促进细胞治疗和再生医学的发展。
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