苯扎贝特是治疗高脂血症的贝特类药物之一,具有较好的降血脂效果和较少的不良反应,应用前景广阔。目前有关苯扎贝特的研究大多是对其合成工艺条件的优化以及药理活性的探索,而对于苯扎贝特固液相平衡和结晶工艺还并没有相关数据报道。本文基于实验操作和理论模拟对苯扎贝特结晶过程进行了全面且系统的研究。采用激光动态监测法于101.3 kPa下测定了 T=283.15-323.15 K时苯扎贝特在16种纯溶剂(甲醇、乙醇、乙酸乙酯、正丙醇、正丁醇、正戊醇、乙酸丙酯、异丙醇、异丁醇、异戊醇、乙酸丁酯、仲丁醇、丙酸甲酯、甲乙酮、环己酮、乙腈)及两种二元混合溶剂(甲醇+乙腈)、(甲醇+水)中的溶解度。苯扎贝特在16种纯溶剂中的摩尔分数溶解度均具有随温度升高而增大的变化规律,并遵循环己酮>醇和甲乙酮>酯>乙腈的顺序;苯扎贝特在(甲醇+乙腈)、(甲醇+水)中的摩尔分数溶解度也具有随温度升高而增大的变化规律,但前者在乙腈的摩尔分数从0增加到1的过程中出现一个最大值,后者在水摩尔分数增大的过程中逐渐减小。采用Wilson、Apelblat、NRTL和Van’t Hoff模型拟合苯扎贝特在纯溶剂中的溶解度,用Apelblat和Apelblat-Jouyban-Acree模型拟合苯扎贝特在(甲醇+乙腈)中的溶解度,用Apelblat和Van’t Hoff模型拟合苯扎贝特在(甲醇+水)中的溶解度,由于得到的RD、RAD和RMSD的值都非常小,因此所选热力学模型对溶解度数据的拟合效果都比较好。基于实验溶解度数据和Wilson模型参数值对苯扎贝特在纯溶剂体系中溶液的热力学混合性质(ΔmixG、ΔmixH、ΔmixS、γ1∞和H1E∞)进行估算,得到的 ΔmixG 和 ΔmixH(不包括323.26 K时的正丙醇)都是负值,表明苯扎贝特在16种纯溶剂中的溶解过程是自发且放热的。采用差示扫描量热法(DSC)和粉末X-射线衍射(XRD)对苯扎贝特进行表征。利用MS软件计算得到二元混合体系的Chi参数、结合能以及混合能等热力学混合变量,以此来评估苯扎贝特在不同纯溶剂中的相容性;基于苯扎贝特原料药的粉末X-射线衍射图谱来解析其晶体结构,并用 Equilibrium morphology、BFDH 以及 Growth morphology 模型对苯扎贝特晶体的理论晶习进行预测。采用溶析结晶和冷却结晶研究苯扎贝特在甲醇溶剂中的结晶工艺,分析对比后确定主要研究其溶析结晶工艺。考察的结晶工艺条件有溶液初始浓度、结晶温度、搅拌速率、溶析剂滴加量、溶析剂滴加速率、陈化时间以及晶种添加量。根据结晶产品的收率和晶习得到苯扎贝特的较优结晶工艺条件:溶液初始浓度为0.020 g/mL,搅拌速率为100 rpm,结晶温度为1 5℃,溶剂(甲醇)与溶析剂(去离子水)的体积比为1:3,陈化时间为120 min,溶析剂滴加速率为2.0 mL/min,晶种添加量为0.5%。