【摘 要】
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阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease,AD)是痴呆症的主要类型之一,也是21世纪的重大健康挑战之一。阿尔兹海默症是一种神经退行性疾病,其病理表现为,神经元外β-淀粉样蛋白聚
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阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease,AD)是痴呆症的主要类型之一,也是21世纪的重大健康挑战之一。阿尔兹海默症是一种神经退行性疾病,其病理表现为,神经元外β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑和脑内tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结。目前,尚未找到根治阿尔兹海默症的方法,只能通过药物对病情进行缓解,市面上的药物只能改善症状,而不能从根本上治愈AD。根据Aβ假说,APP由BACE和γ-分泌酶依次切割而形成的Aβ在脑内水平过量时易发生沉积而形成具有神经毒性的老年斑。基于Aβ形成机制的药物正处于研制中,研究思路包括Aβ免疫清除、γ-分泌酶靶向干预和BACE抑制剂等,其中BACE抑制剂的研究是一个关键领域,有若干BACE抑制剂正处于临床前或临床研究阶段。本研究旨在探讨bcc 01、bcc 02、bcc 03、bcc 04、bcc 327-1、bcc 327-2和bcc 327-3共7种药物对BACE1的抑制作用,首先进行了药物溶解性实验,然后在SH-SY5Y细胞系进行细胞毒性实验,而后在2EB2细胞系中进行细胞药效学实验,并通过APP/PS1转基因小鼠模型进行动物药效学实验,随后用免疫组织化学DAB染色、免疫荧光化学THS染色及Western Blot等若干方法考察这一系列药物对BACE1的抑制效果及对模型小鼠老年斑的清除作用。根据药物溶解性实验结果,尚未找到bcc 04的溶解方法;细胞毒性实验表明bcc01和bcc 02细胞毒性较强,而bcc 03、bcc 327-1、bcc 327-2和bcc 327-3细胞毒性较弱;细胞药效学实验结果表明,bcc 01、bcc327-1号药物能显著抑制BACE1对APP的切割;动物实验中免疫组织化学及THS染色结果显示bcc 327-1、bcc 02和bcc 03号药物能显著抑制老年斑的形成,DAB染色结果表明bcc 02和bcc 03号药物能显著抑制老年斑的形成;而Western Blot结果表明,bcc 02号药物和bcc327-1号药物能显著抑制APP水解下游产物的形成和BACE1的表达水平。综合分析以上结果得出结论,bcc 02号药物和bcc327-1号药物对BACE1有显著的抑制作用。本研究结果为这些药物的进一步临床前测试、改良及后续的临床实验提供了参考。
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