术桔和胃方是上海市中医医院用于治疗胃食管反流病的临床经验方,长期临床应用过程中,效果良好。本课题按照CFDA《药品注册管理办法》相关要求,使用制剂学方法将处方开发成术桔和胃颗粒,开展制剂工艺、质量标准、稳定性以及药效学等临床前研究,为后期的新药申报奠定基础。在制剂工艺研究中,以栀子苷、白术内酯Ⅲ和总皂苷为指标,通过正交实验设计优化并验证提取工艺参数,最佳提取工艺为:加水10倍量,提取3次,每次1h;考察浓缩温度、时间对提取液中指标性成分的影响,确定减压浓缩工艺温度为75℃,浓缩终点相对密度范围为1.14～1.16之间;以制剂可行性、颗粒得率和指标性成分的转移率对比不同的干燥和成型工艺,优选沸腾制粒,并考察其制粒处方及工艺,确定处方工艺为:以糊精为底料,浓缩液为粘合剂,沸腾制粒。通过中试放大验证了制备工艺的可行性,制得3批中试颗粒。在质量标准研究中,建立了栀子苷和白术内酯Ⅲ的HPLC含量测定方法以及枇杷叶的TLC定性鉴别方法,并进行方法学考察。结果表明测定方法专属性好、稳定、可靠,可用于颗粒的质量控制。对20151218、20151221和20151224等3批中试颗粒进行了稳定性考察,室温与加速稳定性均符合规定。在药效学研究中,通过半幽门结扎、贲门肌切开手术和盐酸灌注建立反流性食管炎模型,用ELISA法检测血清中GAS、MTL和VIP水平;测定胃内容物上清液p H值和总胆红素水平;进行食管黏膜的肉眼表现积分、食管黏膜损伤指数和食管组织炎症积分的评定。结果表明,术桔和胃颗粒灌胃给药反流性食管炎模型大鼠,可提高胃内容物p H值,改善反流性食管炎的黏膜损伤和炎性损伤,调节血清胃肠激素GAS、MTL和VIP增高,但对胃内容物总胆红素水平无影响。开展胃运动、肠运动、抗炎、镇痛等药效学研究工作,结果表明,术桔和胃颗粒可以有效促进吸收胃排空和加快肠蠕动并具有一定的抗炎及镇痛作用。通过观察小鼠口服药物的后中毒反应及死亡情况,进行初步安全性评价。结果表明术桔和胃颗粒具有一定的安全性。